První ve studii na lidech k vyhodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakologie PF-06826647 u zdravých subjektů a subjektů s plakovou psoriázou

PLACEBO_COMPARATOR: Placebo tableta

Jiný: Placebo tableta

Odpovídající placebo tableta

EXPERIMENTÁLNÍ: PF-06826647 tablet

Lék: PF-06826647 tablet

PF-06826647 tableta pro perorální podání

EXPERIMENTÁLNÍ: PF-06826647 perorální suspenze

Lék: PF-06826647 perorální suspenze

PF-06826647 suspenze pro perorální podání (perorální suspenze k podání pouze kohortě s počáteční dávkou 3 mg)

PLACEBO_COMPARATOR: Placebo perorální roztok/suspenze

Jiný: Placebo perorální roztok/suspenze

placebo perorální roztok pro jednu vzestupnou dávku, pouze první kohorta

Počet účastníků s údaji o vitálních funkcích splňujících předem specifikovaná kritéria (období jednorázové vzestupné dávky [SAD])

Maximální absolutní hodnoty a změny od výchozí hodnoty pro vitální funkce (pro systolický/diastolický krevní tlak [BP] a tepovou frekvenci vleže [PR]) byly shrnuty popisně podle léčby. Byly uvedeny počty účastníků splňujících kategorická kritéria.

Počet účastníků v kohortách PBO SAD = počet účastníků v kohortách [PBO SAD (3mg, 10mg)] + počet účastníků v kohortách [PBO SAD -> PBO QD MAD].

Počet účastníků s údaji o vitálních funkcích splňujících předem specifikovaná kritéria (období vícenásobné vzestupné dávky [MAD])

Maximální absolutní hodnoty a změny od výchozí hodnoty pro vitální funkce (pro systolický/diastolický krevní tlak a tepovou frekvenci vleže) byly shrnuty popisně podle léčby. Byly uvedeny počty účastníků splňujících kategorická kritéria.

Počet účastníků s údaji o vitálních funkcích splňujících předem specifikovaná kritéria (kohorty s psoriázou)

Maximální absolutní hodnoty a změny od výchozí hodnoty pro vitální funkce (pro systolický/diastolický krevní tlak a tepovou frekvenci vleže) byly shrnuty popisně podle léčby. Byly uvedeny počty účastníků splňujících kategorická kritéria.

Počet účastníků s údaji o fyzickém vyšetření splňujících předem stanovená kritéria (období SAD)

Fyzikální vyšetření byla prováděna lékařem, vyškoleným asistentem lékaře nebo sestrou, jak je přijatelné podle místních předpisů. Kompletní fyzikální vyšetření zahrnovalo vyšetření hlavy, uší, očí, nosu, úst, kůže, srdce a plic, lymfatických uzlin, gastrointestinálního, muskuloskeletálního a neurologického systému. Vyšetření posuzovalo účastníky z hlediska jakýchkoliv potenciálních změn celkového vzhledu, dýchacího a kardiovaskulárního systému a také symptomů hlášených účastníky. Nálezy byly na základě rozhodnutí zkoušejícího považovány za klinicky významné.

Počet účastníků v kohortách PBO SAD = počet účastníků v kohortách [PBO SAD (3mg, 10mg)] + počet účastníků v kohortách [PBO SAD -> PBO QD MAD].

Počet účastníků s údaji o fyzickém vyšetření splňujících předem specifikovaná kritéria (období MAD)

Fyzikální vyšetření byla prováděna lékařem, vyškoleným asistentem lékaře nebo sestrou, jak je přijatelné podle místních předpisů. Kompletní fyzikální vyšetření zahrnovalo vyšetření hlavy, uší, očí, nosu, úst, kůže, srdce a plic, lymfatických uzlin, gastrointestinálního, muskuloskeletálního a neurologického systému. Vyšetření posuzovalo účastníky z hlediska jakýchkoliv potenciálních změn celkového vzhledu, dýchacího a kardiovaskulárního systému a také symptomů hlášených účastníky. Nálezy byly na základě rozhodnutí zkoušejícího považovány za klinicky významné.

Počet účastníků s údaji o fyzickém vyšetření splňujících předem specifikovaná kritéria (kohorty s psoriázou)

Fyzikální vyšetření byla prováděna lékařem, vyškoleným asistentem lékaře nebo sestrou, jak je přijatelné podle místních předpisů. Kompletní fyzikální vyšetření zahrnovalo vyšetření hlavy, uší, očí, nosu, úst, kůže, srdce a plic, lymfatických uzlin, gastrointestinálního, muskuloskeletálního a neurologického systému. Vyšetření posuzovalo účastníky z hlediska jakýchkoliv potenciálních změn celkového vzhledu, dýchacího a kardiovaskulárního systému a také symptomů hlášených účastníky. Nálezy byly na základě rozhodnutí zkoušejícího považovány za klinicky významné.

Počet účastníků s údaji z elektrokardiogramu (EKG) splňujících předem specifikovaná kritéria (období SAD)

Koncové body EKG a změny oproti výchozí hodnotě (QTcF, PR a QRS) byly shrnuty popisně podle kohorty a léčby pomocí předem definovaných kategorií. Byly uvedeny počty účastníků splňujících kategorická kritéria. Do těchto kategoriálních souhrnů byly započítány všechny plánované a neplánované časové body po podání dávky. Kategorická sumarizační kritéria pro EKG byla následující: 1) Maximální absolutní hodnota QTcF ≥450 a <480 milisekund (ms), ≥480 a <500 ms. >500 ms; 2) maximální zvýšení QTcF ≥30 a <60 ms, ≥60 ms; 3) PR maximální absolutní hodnota ≥300 msec; 4) PR maximum se zvyšuje od výchozí hodnoty ≥ 25 %, pokud výchozí hodnota > 200 ms, ≥ 50 %, pokud výchozí hodnota ≤ 200 ms; 5) maximální absolutní hodnota QRS ≥140 msec; 6) Maximální zvýšení QRS od výchozí hodnoty ≥50 %.

Počet účastníků v kohortách PBO SAD = počet účastníků v kohortách [PBO SAD (3mg, 10mg)] + počet účastníků v kohortách [PBO SAD -> PBO QD MAD].

Počet účastníků s údaji EKG splňujícími předem specifikovaná kritéria (období MAD)

Koncové body EKG a změny oproti výchozí hodnotě (QTcF, PR a QRS) byly shrnuty popisně podle kohorty a léčby pomocí předem definovaných kategorií. Byly uvedeny počty účastníků splňujících kategorická kritéria. Do těchto kategoriálních souhrnů byly započítány všechny plánované a neplánované časové body po podání dávky. Kategorická sumarizační kritéria pro EKG byla následující: 1) Maximální absolutní hodnota QTcF ≥450 a <480 milisekund (ms), ≥480 a <500 ms. >500 ms; 2) maximální zvýšení QTcF ≥30 a <60 ms, ≥60 ms; 3) PR maximální absolutní hodnota ≥300 msec; 4) PR maximum se zvyšuje od výchozí hodnoty ≥ 25 %, pokud výchozí hodnota > 200 ms, ≥ 50 %, pokud výchozí hodnota ≤ 200 ms; 5) maximální absolutní hodnota QRS ≥140 msec; 6) Maximální zvýšení QRS od výchozí hodnoty ≥50 %.

Počet účastníků s údaji EKG splňujícími předem specifikovaná kritéria (kohorty s psoriázou)

Koncové body EKG a změny oproti výchozí hodnotě (QTcF, PR a QRS) byly shrnuty popisně podle kohorty a léčby pomocí předem definovaných kategorií. Byly uvedeny počty účastníků splňujících kategorická kritéria. Do těchto kategoriálních souhrnů byly započítány všechny plánované a neplánované časové body po podání dávky. Kategorická sumarizační kritéria pro EKG byla následující: 1) Maximální absolutní hodnota QTcF ≥450 a <480 milisekund (ms), ≥480 a <500 ms. >500 ms; 2) maximální zvýšení QTcF ≥30 a <60 ms, ≥60 ms; 3) PR maximální absolutní hodnota ≥300 msec; 4) PR maximum se zvyšuje od výchozí hodnoty ≥ 25 %, pokud výchozí hodnota > 200 ms, ≥ 50 %, pokud výchozí hodnota ≤ 200 ms; 5) maximální absolutní hodnota QRS ≥140 msec; 6) Maximální zvýšení QRS od výchozí hodnoty ≥50 %.

Počet účastníků s nežádoucími příhodami vznikajícími při léčbě (TEAE), závažnými nežádoucími příhodami (SAE) a kteří odstoupili kvůli nežádoucím příhodám (AE) (období SAD)

AE byla jakákoli neobvyklá lékařská událost u účastníka, který dostával studijní léčbu bez ohledu na možnost kauzální souvislosti. SAE byl AE vedoucí k některému z následujících výsledků nebo byl považován za významný z jakéhokoli jiného důvodu: smrt; život ohrožující (bezprostřední riziko smrti); počáteční nebo prodloužená hospitalizace na lůžku; trvalé nebo významné postižení/neschopnost; vrozená anomálie/vrozená vada. Všechny příhody, ke kterým došlo po zahájení léčby nebo se zvýšením závažnosti, byly považovány za naléhavé z léčby. Události, které se vyskytly v období bez léčby (např. vymývání nebo sledování), byly počítány jako naléhavé z léčby a připisovány předchozí léčbě. U každé události vyšetřovatel sledoval a získal odpovídající informace jak pro určení výsledku, tak pro posouzení, zda splňuje kritéria pro klasifikaci jako SAE.

kohorty PBO SAD = [PBO SAD (3 mg, 10 mg)] kohorty + [PBO SAD -> PBO QD MAD] kohorty.

Počet účastníků s TEAE, SAE a kteří odstoupili kvůli AE (období MAD)

AE byla jakákoli neobvyklá lékařská událost u účastníka, který dostával studijní léčbu bez ohledu na možnost kauzální souvislosti. SAE byl AE vedoucí k některému z následujících výsledků nebo byl považován za významný z jakéhokoli jiného důvodu: smrt; život ohrožující (bezprostřední riziko smrti); počáteční nebo prodloužená hospitalizace na lůžku; trvalé nebo významné postižení/neschopnost; vrozená anomálie/vrozená vada. Všechny příhody, ke kterým došlo po zahájení léčby nebo se zvýšením závažnosti, byly považovány za naléhavé z léčby. Události, které se vyskytly v období bez léčby (např. vymývání nebo sledování), byly počítány jako naléhavé z léčby a připisovány předchozí léčbě. U každé události vyšetřovatel sledoval a získal odpovídající informace jak pro určení výsledku, tak pro posouzení, zda splňuje kritéria pro klasifikaci jako SAE.

Počet účastníků s TEAE, SAE a kteří odstoupili kvůli AE (kohorty psoriázy)

AE byla jakákoli neobvyklá lékařská událost u účastníka, který dostával studijní léčbu bez ohledu na možnost kauzální souvislosti. SAE byl AE vedoucí k některému z následujících výsledků nebo byl považován za významný z jakéhokoli jiného důvodu: smrt; život ohrožující (bezprostřední riziko smrti); počáteční nebo prodloužená hospitalizace na lůžku; trvalé nebo významné postižení/neschopnost; vrozená anomálie/vrozená vada. Všechny příhody, ke kterým došlo po zahájení léčby nebo se zvýšením závažnosti, byly považovány za naléhavé z léčby. Události, které se vyskytly v období bez léčby (např. vymývání nebo sledování), byly počítány jako naléhavé z léčby a připisovány předchozí léčbě. U každé události vyšetřovatel sledoval a získal odpovídající informace jak pro určení výsledku, tak pro posouzení, zda splňuje kritéria pro klasifikaci jako SAE.

Počet účastníků s laboratorními abnormalitami (období SAD)

Laboratorní data byla uvedena a shrnuta podle léčby v souladu se standardy hlášení sponzorů. Parametry pro hodnocení laboratorních abnormalit zahrnovaly: střední korpuskulární objem erytrocytů (Ery. MCV), erytrocytární průměrný korpuskulární hemoglobin (Ery. MCH), retikulocyty/erytrocyty (%), limfocyty, eozinofily, bilirubin, aspartátaminotransferáza (AST), uráty, lipoproteiny s vysokou hustotou (HDL), cholesterol, lipoproteiny s nízkou hustotou (LDL), triglyceridy, cholesterol, ketony, dusitany, leukocytární esteráza, epiteliální buňky, bakterie pro analýzu moči.

Počet účastníků v kohortách PBO SAD = počet účastníků v kohortách [PBO SAD (3mg, 10mg)] + počet účastníků v kohortách [PBO SAD -> PBO QD MAD].

Počet účastníků s laboratorními abnormalitami (období MAD)

Laboratorní data byla uvedena a shrnuta podle léčby v souladu se standardy hlášení sponzorů. Parametry a odpovídající primární kritéria pro hodnocení laboratorních abnormalit zahrnovaly: Ery. MCV <0,9 × LLN, Ery. Průměrný korpuskulární hemoglobin (Ery. MCH) <0,9 × LLN nebo >1,1 ULN, retikulocyty/erytrocyty (%) >1,5 × ULN, lymfocyty <0,8 × LLN nebo >1,2 × ULN, neutrofily <0,8 × LLN, eozinofily >1,2 × ULN, bilirubin >1,5 × ULN , uráty > 1,2 × ULN, HDL cholesterol < 0,8 × LLN, LDL cholesterol > 1,2 × ULN, triglyceridy > 1,3 × ULN, bikarbonát > 1,1 × ULN, cholesterol > 1,3 × ULN, glukóza v moči ≥ 1, hemoglobin v moči ≥ 1, dusitany ≥1, leukocytární esteráza ≥1, epiteliální buňky ≥6/LPF, analýza moči-odlitky >1/LPF, analýza moči-bakterie >20/HPF, kreatinin v moči >1,1 × ULN.

Počet účastníků s laboratorními abnormalitami (kohorty s psoriázou)

Laboratorní data byla uvedena a shrnuta podle léčby v souladu se standardy hlášení sponzorů. Parametry a odpovídající primární kritéria pro hodnocení laboratorních abnormalit zahrnovaly: retikulocyty/erytrocyty (%) >1,5 × ULN, lymfocyty <0,8 × LLN, neutrofily <0,8 × LLN nebo >1,2 × ULN, eozinofily >1,2 × ULN, bilirubin >1,5 × ULN , alaninaminotransferáza (ALT) >3,0 × ULN, kreatinin >1,3 × ULN, urát >1,2 × ULN, HDL cholesterol <0,8 × LLN, LDL cholesterol >1,2 × ULN, triglyceridy >1,3 × ULN, draslík >1,1 × ULN, hydrogenuhličitan >1,1 × ULN, glukóza <0,6 × LLN nebo >1,5 × ULN, Kreatinkináza (CK) >2,0 × ULN, cholesterol >1,3 × ULN, glukóza v moči ≥1, ketony ≥1, hemoglobin v moči ≥1, bilirubin v moči ≥1 leukocytová esteráza ≥1, epiteliální buňky ≥6/LPF, analýza moči-bakterie/HPF.

Změna 24hodinové clearance kreatininu ode dne -1 v den 10 (období MAD)

Změna 24hodinové clearance kreatininu v den 10 oproti dni -1 (základní hodnota) během MAD byla prezentována léčebnou skupinou.

Oblast pod profilem koncentrace plazmy-čas od času 0 extrapolovaného na nekonečný čas (AUCinf) (období SAD)

AUCinf = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas (AUC) od času 0 (před dávkou) do extrapolovaného nekonečného času (0-inf). Získá se z AUC (0-t) plus AUC (t-inf).

Sekundární: Dávka normalizovaná AUCinf (AUCinf[dn]) (období SAD)

AUCinf = plocha pod křivkou plazmatické koncentrace versus čas (AUC) od času 0 (před dávkou) do extrapolovaného nekonečného času (0-inf). Získá se z AUC (0-t) plus AUC (t-inf). AUCinf(dn) = AUCinf/dávka. Hodnoty AUC normalizované na dávku PF-06826647 byly vyneseny proti dávce a zahrnovaly hodnoty jednotlivých účastníků a geometrické průměry pro každou dávku. Tyto grafy byly použity, aby pomohly pochopit vztah mezi plazmatickými PK parametry a dávkou.

Oblast pod profilem koncentrace-čas od času 0 do 24 hodin (AUC24) (období SAD)

AUC24 byla shrnuta podle dávkovacího režimu a období. Byl stanoven lineární/log lichoběžníkovou metodou.

Oblast pod profilem koncentrace-čas od času 0 do času poslední kvantifikovatelné koncentrace (AUClast) (období SAD)

AUClast byla shrnuta podle dávkovacího režimu a období. Byl stanoven lineární/log lichoběžníkovou metodou.

Dávka normalizovaná AUClast (AUClast[dn]) (období SAD)

AUClast(dn) = AUClast/dávka. Hodnoty AUC normalizované na dávku PF-06826647 byly vyneseny proti dávce a zahrnovaly hodnoty jednotlivých účastníků a geometrické průměry pro každou dávku. Tyto grafy byly použity, aby pomohly pochopit vztah mezi plazmatickými PK parametry a dávkou.

Maximální plazmatická koncentrace (Cmax) (období SAD)

Cmax byla shrnuta podle dávkovacího režimu a období. Bylo to pozorováno přímo z dat.

Cmax normalizovaná dávka (Cmax[dn]) (období SAD)

Cmax(dn) = Cmax/dávka. Pro posouzení vztahu mezi Cmax a dávkou byla dávka normalizovaná Cmax vynesena proti dávce a zahrnovala hodnoty jednotlivých účastníků a geometrické průměry pro každou dávku.

Čas pro Cmax (Tmax) (období SAD)

Tmax byla shrnuta podle dávkovacího režimu a období. Byl pozorován přímo z dat jako čas prvního výskytu.

Poločas rozpadu terminálu ((t½) (období SAD)

t1/2 byl shrnut podle dávkovacího režimu a období. Byla stanovena pomocí loge(2)/kel, kde kel je rychlostní konstanta terminální fáze vypočítaná lineární regresí logaritmické lineární křivky koncentrace a času. V regresi byly použity pouze ty datové body, které byly posouzeny pro popis terminálního logaritmického lineárního poklesu.

Průměrná doba pobytu (MRT) (období SAD)

MRT = AUMCinf / AUCinf, kde AUMCinf je plocha pod křivkou prvního momentu od času 0 do nekonečna.

Zdánlivý objem distribuce (Vz/F) (období SAD)

Vz/F je definován jako teoretický objem, ve kterém by celkové množství léčiva muselo být rovnoměrně distribuováno, aby se vytvořila požadovaná plazmatická koncentrace léčiva. Zdánlivý distribuční objem po perorální dávce (Vz/F) je ovlivněn absorbovanou frakcí.

Zdánlivé povolení (CL/F) (období SAD)

CL/F je mírou rychlosti, kterou je léčivo metabolizováno nebo eliminováno normálními biologickými procesy. Clearance získaná po perorální dávce (zdánlivá perorální clearance) je ovlivněna podílem absorbované dávky. Clearance byla odhadnuta z populačního farmakokinetického (PK) modelování. Clearance léčiva je kvantitativním měřítkem rychlosti, kterou je léčivá látka odstraňována z krve.

Oblast pod časovým profilem koncentrace plazmy během dávkovacího intervalu τ (AUCτ) (období MAD, den 1)

AUCτ byla shrnuta podle dávkovacího režimu a období. Dávkovací interval byl interval τ mezi podáním dávek léčiva. V této studii byl dávkovací interval 24 hodin pro QD dávkování a 12 hodin pro BID dávkování. Byl stanoven lineární/log lichoběžníkovou metodou.

Dávka normalizovaná AUCτ (AUCτ[dn]) (období MAD, den 1)

Oblast pod časovým profilem koncentrace plazmy v průběhu dávkovacího intervalu τ (AUCτ). Dávkovací interval byl interval τ mezi podáním dávek léčiva. V této studii byl dávkovací interval τ 24 hodin pro QD dávkování a 12 hodin pro BID dávkování.

AUCτ(dn) = AUCτ / dávka. Pro posouzení vztahu mezi PK parametry a dávkou byla dávka normalizovaná AUCτ vynesena proti dávce a zahrnovala hodnoty jednotlivých účastníků a geometrické průměry pro každou dávku.

Cmax (období MAD, den 1)

Cmax byla shrnuta podle dávkovacího režimu a období. Bylo to pozorováno přímo z dat.

Cmax(dn) (období MAD, den 1)

Cmax(dn) = Cmax/dávka. Pro posouzení vztahu mezi Cmax a dávkou byla dávka normalizovaná Cmax vynesena proti dávce a zahrnovala hodnoty jednotlivých účastníků a geometrické průměry pro každou dávku.

Tmax (období MAD, den 1)

Tmax byla shrnuta podle dávkovacího režimu a období. Byl pozorován přímo z dat jako čas prvního výskytu.

AUCτ (období MAD, den 10)

AUCτ byla shrnuta podle dávkovacího režimu a období. Dávkovací interval byl interval τ mezi podáním dávek léčiva. V této studii byl dávkovací interval 24 hodin pro QD dávkování a 12 hodin pro BID dávkování. Byl stanoven lineární/log lichoběžníkovou metodou.

AUCτ(dn) (období MAD, den 10)

Oblast pod časovým profilem koncentrace plazmy v průběhu dávkovacího intervalu τ (AUCτ). Dávkovací interval byl interval τ mezi podáním dávek léčiva. V této studii byl dávkovací interval τ 24 hodin pro QD dávkování a 12 hodin pro BID dávkování.

AUCτ(dn) = AUCτ / dávka. Pro posouzení vztahu mezi PK parametry a dávkou byla dávka normalizovaná AUCτ vynesena proti dávce a zahrnovala hodnoty jednotlivých účastníků a geometrické průměry pro každou dávku.

Cmax (období MAD, den 10)

Cmax byla shrnuta podle dávkovacího režimu a období. Bylo to pozorováno přímo z dat.

Cmax(dn) (období MAD, den 10)

Cmax(dn) = Cmax/dávka. Pro posouzení vztahu mezi Cmax a dávkou byla dávka normalizovaná Cmax vynesena proti dávce a zahrnovala hodnoty jednotlivých účastníků a geometrické průměry pro každou dávku.

Tmax (období MAD, den 10)

Tmax byla shrnuta podle dávkovacího režimu a období. Byl pozorován přímo z dat jako čas prvního výskytu.

Průměrná koncentrace v ustáleném stavu (Cav) (období MAD, den 10)

Cav = AUCτ,ss / τ, kde ss znamená „v ustáleném stavu“ a kde dávkovací interval τ byl 24 hodin pro QD dávkování a 12 hodin pro BID dávkování. Cav byla shrnuta podle dávkovacího režimu a období.

Nejnižší koncentrace pozorovaná během dávkovacího intervalu τ (Cmin) (období MAD, den 10)

Cmin byla pozorována přímo z dat. To bylo shrnuto podle dávkovacího režimu a období. Dávkovací interval byl interval τ mezi podáním dávek léčiva. V této studii byl dávkovací interval τ 24 hodin pro QD dávkování a 12 hodin pro BID dávkování.

Poločas eliminace terminálu ((t½) (období MAD, den 10)

t1/2 byl shrnut podle dávkovacího režimu a období. Byla stanovena pomocí loge(2)/kel, kde kel je rychlostní konstanta terminální fáze vypočítaná lineární regresí logaritmické lineární křivky koncentrace a času. V regresi byly použity pouze ty datové body, které byly posouzeny pro popis terminálního logaritmického lineárního poklesu.

MRT (období MAD, den 10)

MRT = AUMCinf / AUCinf, kde AUMCinf je plocha pod křivkou prvního momentu od času 0 do nekonečna.

Peak Trough Ratio (PTR) (období MAD, den 10)

PTR = Cmax,ss / Cmin,ss, kde ss znamená 'v ustáleném stavu'. To bylo shrnuto podle dávkovacího režimu a období.

Pozorovaný akumulační poměr založený na AUC (Rac) (období MAD, den 10)

Rac = AUCτ,ss / AUCτ,sd, kde ss znamená „v ustáleném stavu“ a sd „jednorázová dávka“. V této studii Rac = AUCτ(den 10) / AUCτ(den 1). Rac byl shrnut podle dávkovacího režimu a období.

Pozorovaný akumulační poměr založený na Cmax (Rac,Cmax) (období MAD, den 10)

Rac,Cmax = Cmax,ss / Cmax,sd, kde ss znamená „v ustáleném stavu“ a sd „jednorázová dávka“. V této studii Rac,Cmax = Cmax(den 10) / Cmax(den 1). Rac,Cmax byla shrnuta podle dávkovacího režimu a období.

Vz/F (období MAD, den 10)

Vz/F je definován jako teoretický objem, ve kterém by celkové množství léčiva muselo být rovnoměrně distribuováno, aby se vytvořila požadovaná plazmatická koncentrace léčiva. Zdánlivý distribuční objem po perorální dávce (Vz/F) je ovlivněn absorbovanou frakcí.

CL/F (období MAD, den 10)

CL/F je mírou rychlosti, kterou je léčivo metabolizováno nebo eliminováno normálními biologickými procesy. Clearance získaná po perorální dávce (zdánlivá perorální clearance) je ovlivněna podílem absorbované dávky. Clearance byla odhadnuta z populačního farmakokinetického (PK) modelování. Clearance léčiva je kvantitativním měřítkem rychlosti, kterou je léčivá látka odstraňována z krve.

Kumulativní množství léčiva, které se nezměnilo v moči od času 0 do intervalu dávkování τ hodiny po dávce (Aeτ) (období MAD, den 10)

Dávkovací interval byl interval τ mezi podáním dávek léčiva. V této studii byl dávkovací interval τ 24 hodin pro QD dávkování a 12 hodin pro BID dávkování. Aeτ = součet [koncentrace moči * objem vzorku] pro každý interval odběru. Aer byl shrnut podle dávkovacího režimu a období.

Procento obnovené dávky nezměněné v moči od času 0 do dávkovacího intervalu τ hodiny po dávce (Aeτ %) (období MAD, den 10)

Dávkovací interval byl interval τ mezi podáním dávek léčiva. V této studii byl dávkovací interval τ 24 hodin pro QD dávkování a 12 hodin pro BID dávkování. Aeτ % = Aeτ / dávka * 100. Aeτ% bylo shrnuto podle dávkovacího režimu a období.

Renální clearance (Clr) (období MAD, den 10)

Renální clearance byla vypočtena jako kumulativní množství léčiva získaného v nezměněné podobě v moči během dávkovacího intervalu (Aeτ) děleno plochou pod časovou křivkou plazmatické koncentrace od času nula do konce dávkovacího intervalu (AUCτ), kde dávkovací interval je 24 hodin pro QD dávkování a 12 hodin pro dávkování BID.

AUCτ (Kohorty s psoriázou)

AUCτ byla shrnuta podle dávkovacího režimu a období. Byl stanoven lineární/log lichoběžníkovou metodou.

AUCτ(dn) (kohorty s psoriázou)

AUCτ(dn) = AUCτ / dávka. Pro posouzení vztahu mezi PK parametry a dávkou byla dávka normalizovaná AUCτ vynesena proti dávce a zahrnovala hodnoty jednotlivých účastníků a geometrické průměry pro každou dávku.

Cmax (kohorty s psoriázou)

Cmax byla shrnuta podle dávkovacího režimu a období. Bylo to pozorováno přímo z dat.

Cmax(dn) (kohorty s psoriázou)

Cmax byla shrnuta podle dávkovacího režimu a období. Bylo to pozorováno přímo z dat.

Tmax (kohorty s psoriázou)

Tmax byla shrnuta podle dávkovacího režimu a období. Byl pozorován přímo z dat jako čas prvního výskytu.

Cav (kohorty s psoriázou)

Cav = AUCτ,ss / τ, kde ss znamená 'v ustáleném stavu'. Cav byla shrnuta podle dávkovacího režimu a období.

Cmin (kohorty s psoriázou)

Cmin byla pozorována přímo z dat. To bylo shrnuto podle dávkovacího režimu a období.

Terminální eliminační poločas ((t½) (kohorty s psoriázou)

t1/2 byl shrnut podle dávkovacího režimu a období. Byla stanovena pomocí loge(2)/kel, kde kel je rychlostní konstanta terminální fáze vypočítaná lineární regresí logaritmické lineární křivky koncentrace a času. V regresi byly použity pouze ty datové body, které byly posouzeny pro popis terminálního logaritmického lineárního poklesu.

MRT (kohorty s psoriázou)

MRT = AUMCinf / AUCinf, kde AUMCinf je plocha pod křivkou prvního momentu od času 0 do nekonečna.

PTR (kohorty s psoriázou)

PTR = Cmax,ss / Cmin,ss, bylo shrnuto podle dávkovacího režimu a období.

Vz/F (kohorty s psoriázou)

Vz/F je definován jako teoretický objem, ve kterém by celkové množství léčiva muselo být rovnoměrně distribuováno, aby se vytvořila požadovaná plazmatická koncentrace léčiva. Zdánlivý distribuční objem po perorální dávce (Vz/F) je ovlivněn absorbovanou frakcí.

CL/F (Kohorty s psoriázou)

CL/F je mírou rychlosti, kterou je léčivo metabolizováno nebo eliminováno normálními biologickými procesy. Clearance získaná po perorální dávce (zdánlivá perorální clearance) je ovlivněna podílem absorbované dávky. Clearance byla odhadnuta z populačního farmakokinetického (PK) modelování. Clearance léčiva je kvantitativním měřítkem rychlosti, kterou je léčivá látka odstraňována z krve.

Změna od výchozí hodnoty v oblasti psoriázy a skóre indexu závažnosti (PASI) v den 28

Kombinované hodnocení závažnosti léze a zasažené oblasti do jediného skóre. Tělo bylo rozděleno na 4 části: hlava, ruce, trup, nohy. Pro každý řez bylo odhadnuto procento postižené oblasti kůže: 0 = 0 % až 6 = 90-100 %. Závažnost byla odhadnuta podle klinických příznaků: erytém, indurace, deskvamace; stupnice: 0= žádná až 4= maximum. Finální PASI = součet parametrů závažnosti pro každý úsek*skóre plochy*hmotnost úseku (hlava: 0,1, paže: 0,2, tělo: 0,3, nohy: 0,4); celkový možný rozsah skóre: 0= žádné onemocnění až 72= maximální onemocnění.