Ensimmäinen ihmistutkimuksessa PF-06826647:n turvallisuuden, siedettävyyden ja farmakologian arvioimiseksi terveillä ja plakkipsoriaasipotilailla

PLACEBO_COMPARATOR: Placebo tabletti

Muut: Placebo tabletti

Vastaava lumetabletti

KOKEELLISTA: PF-06826647 tabletti

Lääke: PF-06826647 tabletti

PF-06826647 tabletti suun kautta

KOKEELLISTA: PF-06826647 oraalinen suspensio

Lääke: PF-06826647 oraalinen suspensio

PF-06826647 suspensio oraaliseen käyttöön (oraalisuspensio, joka annetaan vain 3 mg:n aloitusannoskohortille)

PLACEBO_COMPARATOR: Plasebo oraaliliuos/ -suspensio

Muut: Plasebo oraaliliuos/ -suspensio

oraaliliuos lumelääkettä kerta-annoksena, vain ensimmäinen kohortti

Osallistujien määrä, joiden elintoimintotiedot täyttävät ennalta määritellyt kriteerit (yksittäisen nousevan annoksen [SAD] jakso)

Elintoimintojen (systolisen/diastolisen verenpaineen [BP] ja makuuasennossa pulssin [PR]) absoluuttiset maksimiarvot ja muutokset lähtötilanteesta laskettiin yhteen hoidon mukaan. Kategoriset kriteerit täyttävien osallistujien lukumäärä ilmoitettiin.

Osallistujien määrä PBO SAD -kohortteissa = osallistujien määrä [PBO SAD (3mg, 10mg)] -kohortteissa + osallistujien määrä [PBO SAD -> PBO QD MAD] -kohortteissa.

Osallistujien määrä, joiden elintoimintotiedot täyttävät ennalta määritetyt kriteerit (useita nousevia annoksia [MAD] -jakso)

Elintoimintojen (systolisen/diastolisen verenpaineen ja makuuasennossa systolisen taajuuden) absoluuttiset enimmäisarvot ja muutokset lähtötilanteesta laskettiin yhteen hoidon mukaan. Kategoriset kriteerit täyttävien osallistujien lukumäärä ilmoitettiin.

Osallistujien määrä, jotka täyttävät ennalta määritellyt kriteerit (psoriaasikohortit)

Elintoimintojen (systolisen/diastolisen verenpaineen ja makuuasennossa systolisen taajuuden) absoluuttiset enimmäisarvot ja muutokset lähtötilanteesta laskettiin yhteen hoidon mukaan. Kategoriset kriteerit täyttävien osallistujien lukumäärä ilmoitettiin.

Osallistujien määrä, joilla on fyysisen tarkastuksen tiedot täyttävät ennalta määritellyt kriteerit (SAD-kausi)

Lääkäri, koulutettu lääkäriassistentti tai sairaanhoitaja suoritti fyysiset tarkastukset paikallisten määräysten mukaisesti. Täysi fyysinen tutkimus sisälsi pään, korvat, silmät, nenän, suun, ihon, sydämen ja keuhkojen, imusolmukkeiden, ruoansulatuskanavan, tuki- ja liikuntaelimistön sekä neurologiset tutkimukset. Tutkimuksessa arvioitiin osallistujilta mahdollisia muutoksia ulkonäössä, hengitys- ja sydän- ja verisuonijärjestelmissä sekä suhteessa osallistujien raportoimiin oireisiin. Löydöksiä pidettiin kliinisesti merkittävinä tutkijan päätöksen perusteella.

Osallistujien määrä PBO SAD -kohortteissa = osallistujien määrä [PBO SAD (3mg, 10mg)] -kohortteissa + osallistujien määrä [PBO SAD -> PBO QD MAD] -kohortteissa.

Osallistujien määrä, joilla on fyysisen tarkastuksen tiedot täyttävät ennalta määritellyt kriteerit (MAD-kausi)

Lääkäri, koulutettu lääkäriassistentti tai sairaanhoitaja suoritti fyysiset tarkastukset paikallisten määräysten mukaisesti. Täysi fyysinen tutkimus sisälsi pään, korvat, silmät, nenän, suun, ihon, sydämen ja keuhkojen, imusolmukkeiden, ruoansulatuskanavan, tuki- ja liikuntaelimistön sekä neurologiset tutkimukset. Tutkimuksessa arvioitiin osallistujilta mahdollisia muutoksia ulkonäössä, hengitys- ja sydän- ja verisuonijärjestelmissä sekä suhteessa osallistujien raportoimiin oireisiin. Löydöksiä pidettiin kliinisesti merkittävinä tutkijan päätöksen perusteella.

Osallistujien määrä, joilla on fyysisen tarkastuksen tiedot, jotka täyttävät ennalta määritellyt kriteerit (psoriaasikohortit)

Lääkäri, koulutettu lääkäriassistentti tai sairaanhoitaja suoritti fyysiset tarkastukset paikallisten määräysten mukaisesti. Täysi fyysinen tutkimus sisälsi pään, korvat, silmät, nenän, suun, ihon, sydämen ja keuhkojen, imusolmukkeiden, ruoansulatuskanavan, tuki- ja liikuntaelimistön sekä neurologiset tutkimukset. Tutkimuksessa arvioitiin osallistujilta mahdollisia muutoksia ulkonäössä, hengitys- ja sydän- ja verisuonijärjestelmissä sekä suhteessa osallistujien raportoimiin oireisiin. Löydöksiä pidettiin kliinisesti merkittävinä tutkijan päätöksen perusteella.

Osallistujien määrä, joiden elektrokardiogrammi (EKG) -tiedot täyttävät ennalta määritetyt kriteerit (SAD-jakso)

EKG-päätepisteet ja muutokset lähtötilanteesta (QTcF, PR ja QRS) tiivistettiin kuvaavasti kohortin ja hoidon mukaan käyttämällä ennalta määritettyjä luokkia. Kategoriset kriteerit täyttävien osallistujien lukumäärä ilmoitettiin. Kaikki suunnitellut ja suunnittelemattomat annoksen jälkeiset ajankohdat laskettiin näissä kategorisissa yhteenvedoissa. Kategoriset yhteenvetokriteerit EKG:lle olivat seuraavat: 1) QTcF:n maksimi absoluuttinen arvo ≥450 ja <480 millisekuntia (ms), ≥480 ja <500 ms. ≥500 ms; 2) QTcF:n maksimilisäys ≥30 ja <60 ms, ≥60 ms; 3) PR maksimi absoluuttinen arvo ≥300 ms; 4) PR-maksimi nousee lähtötasosta ≥25 %, jos lähtötaso >200 ms, ≥50 %, jos lähtötaso ≤200 ms; 5) QRS:n maksimi absoluuttinen arvo ≥140 ms; 6) QRS-enimmäisnousu lähtötasosta ≥50 %.

Osallistujien määrä PBO SAD -kohortteissa = osallistujien määrä [PBO SAD (3mg, 10mg)] -kohortteissa + osallistujien määrä [PBO SAD -> PBO QD MAD] -kohortteissa.

Osallistujien määrä, joiden EKG-tiedot täyttävät ennalta määritetyt kriteerit (MAD-jakso)

EKG-päätepisteet ja muutokset lähtötilanteesta (QTcF, PR ja QRS) tiivistettiin kuvaavasti kohortin ja hoidon mukaan käyttämällä ennalta määritettyjä luokkia. Kategoriset kriteerit täyttävien osallistujien lukumäärä ilmoitettiin. Kaikki suunnitellut ja suunnittelemattomat annoksen jälkeiset ajankohdat laskettiin näissä kategorisissa yhteenvedoissa. Kategoriset yhteenvetokriteerit EKG:lle olivat seuraavat: 1) QTcF:n maksimi absoluuttinen arvo ≥450 ja <480 millisekuntia (ms), ≥480 ja <500 ms. ≥500 ms; 2) QTcF:n maksimilisäys ≥30 ja <60 ms, ≥60 ms; 3) PR maksimi absoluuttinen arvo ≥300 ms; 4) PR-maksimi nousee lähtötasosta ≥25 %, jos lähtötaso >200 ms, ≥50 %, jos lähtötaso ≤200 ms; 5) QRS:n maksimi absoluuttinen arvo ≥140 ms; 6) QRS-enimmäisnousu lähtötasosta ≥50 %.

Osallistujien määrä, joilla EKG-tiedot täyttivät ennalta määritetyt kriteerit (psoriaasikohortit)

EKG-päätepisteet ja muutokset lähtötilanteesta (QTcF, PR ja QRS) tiivistettiin kuvaavasti kohortin ja hoidon mukaan käyttämällä ennalta määritettyjä luokkia. Kategoriset kriteerit täyttävien osallistujien lukumäärä ilmoitettiin. Kaikki suunnitellut ja suunnittelemattomat annoksen jälkeiset ajankohdat laskettiin näissä kategorisissa yhteenvedoissa. Kategoriset yhteenvetokriteerit EKG:lle olivat seuraavat: 1) QTcF:n maksimi absoluuttinen arvo ≥450 ja <480 millisekuntia (ms), ≥480 ja <500 ms. ≥500 ms; 2) QTcF:n maksimilisäys ≥30 ja <60 ms, ≥60 ms; 3) PR maksimi absoluuttinen arvo ≥300 ms; 4) PR-maksimi nousee lähtötasosta ≥25 %, jos lähtötaso >200 ms, ≥50 %, jos lähtötaso ≤200 ms; 5) QRS:n maksimi absoluuttinen arvo ≥140 ms; 6) QRS-enimmäisnousu lähtötasosta ≥50 %.

Niiden osallistujien määrä, joilla on hoitoon liittyviä haittavaikutuksia (TEAE), vakavia haittatapahtumia (SAE) ja jotka vetäytyivät haittatapahtumien vuoksi (SAD-jakso)

AE oli mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma osallistujalla, joka sai tutkimushoitoa ottamatta huomioon syy-yhteyden mahdollisuutta. SAE oli AE, joka johti johonkin seuraavista seurauksista tai katsottiin merkittäväksi jostain muusta syystä: kuolema; hengenvaarallinen (välitön kuolemanvaara); ensimmäinen tai pitkittynyt sairaalahoito; jatkuva tai merkittävä vamma/työkyvyttömyys; synnynnäinen epämuodostuma/sikiövaurio. Kaikki tapahtumat, jotka ilmenivät hoidon aloittamisen jälkeen tai jotka olivat vaikeutuneet, laskettiin hoitoa edeltäviksi. Tapahtumat, jotka tapahtuivat hoitojakson ulkopuolella (esim. huuhtoutuminen tai seuranta), laskettiin hoitoon liittyviksi ja johtuivat edellisestä hoidosta. Jokaisen tapahtuman osalta tutkija etsi ja sai riittävät tiedot sekä määrittääkseen lopputuloksen että arvioidakseen, täyttääkö se SAE-luokittelukriteerit.

PBO SAD -kohortit = [PBO SAD (3 mg, 10 mg)] kohortit + [PBO SAD -> PBO QD MAD] kohortit.

Osallistujien määrä, joilla on TEAE, SAE ja jotka vetäytyivät AE:n vuoksi (MAD-kausi)

AE oli mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma osallistujalla, joka sai tutkimushoitoa ottamatta huomioon syy-yhteyden mahdollisuutta. SAE oli AE, joka johti johonkin seuraavista seurauksista tai katsottiin merkittäväksi jostain muusta syystä: kuolema; hengenvaarallinen (välitön kuolemanvaara); ensimmäinen tai pitkittynyt sairaalahoito; jatkuva tai merkittävä vamma/työkyvyttömyys; synnynnäinen epämuodostuma/sikiövaurio. Kaikki tapahtumat, jotka ilmenivät hoidon aloittamisen jälkeen tai jotka olivat vaikeutuneet, laskettiin hoitoa edeltäviksi. Tapahtumat, jotka tapahtuivat hoitojakson ulkopuolella (esim. huuhtoutuminen tai seuranta), laskettiin hoitoon liittyviksi ja johtuivat edellisestä hoidosta. Jokaisen tapahtuman osalta tutkija etsi ja sai riittävät tiedot sekä määrittääkseen lopputuloksen että arvioidakseen, täyttääkö se SAE-luokittelukriteerit.

Niiden osallistujien määrä, joilla on TEAE, SAE ja jotka vetäytyivät AE:n takia (psoriasiskohortit)

AE oli mikä tahansa ei-toivottu lääketieteellinen tapahtuma osallistujalla, joka sai tutkimushoitoa ottamatta huomioon syy-yhteyden mahdollisuutta. SAE oli AE, joka johti johonkin seuraavista seurauksista tai katsottiin merkittäväksi jostain muusta syystä: kuolema; hengenvaarallinen (välitön kuolemanvaara); ensimmäinen tai pitkittynyt sairaalahoito; jatkuva tai merkittävä vamma/työkyvyttömyys; synnynnäinen epämuodostuma/sikiövaurio. Kaikki tapahtumat, jotka ilmenivät hoidon aloittamisen jälkeen tai jotka olivat vaikeutuneet, laskettiin hoitoa edeltäviksi. Tapahtumat, jotka tapahtuivat hoitojakson ulkopuolella (esim. huuhtoutuminen tai seuranta), laskettiin hoitoon liittyviksi ja johtuivat edellisestä hoidosta. Jokaisen tapahtuman osalta tutkija etsi ja sai riittävät tiedot sekä määrittääkseen lopputuloksen että arvioidakseen, täyttääkö se SAE-luokittelukriteerit.

Osallistujien määrä, joilla on laboratoriopoikkeavuuksia (SAD-jakso)

Laboratoriotiedot lueteltiin ja niistä tehtiin yhteenveto hoitokohtaisesti sponsorin raportointistandardien mukaisesti. Laboratoriopoikkeavuuksien arvioinnin parametrit sisälsivät: punasolujen keskimääräinen verisolutilavuus (Ery. MCV), erytrosyyttikeskiarvo korpuskulaarinen hemoglobiini (Ery. MCH), retikulosyytit/erytrosyytit (%), limfosyytit, eosinofiilit, bilirubiini, aspartaattiaminotransferaasi (AST), uraatti, korkeatiheyksiset lipoproteiinit (HDL) kolesteroli, matalatiheyksiset lipoproteiinit (LDL) kolesteroli, triglyseridit, kolesteroli, ketonit, nitriitti, leukosyyttiesteraasi, epiteelisolut, virtsaanalyysibakteerit.

Osallistujien määrä PBO SAD -kohortteissa = osallistujien määrä [PBO SAD (3mg, 10mg)] -kohortteissa + osallistujien määrä [PBO SAD -> PBO QD MAD] -kohortteissa.

Laboratoriopoikkeavuuksia omaavien osallistujien määrä (MAD-jakso)

Laboratoriotiedot lueteltiin ja niistä tehtiin yhteenveto hoitokohtaisesti sponsorin raportointistandardien mukaisesti. Laboratoriopoikkeavuuksien arvioinnin parametrit ja vastaavat ensisijaiset kriteerit sisälsivät: Ery. MCV <0,9 × LLN, Ery. Keskimääräinen verisolujen hemoglobiini (Ery. MCH) <0,9 × LLN tai > 1,1 ULN, retikulosyytit/erytrosyytit (%) > 1,5 × ULN, lymfosyytit <0,8 × LLN tai > 1,2 × ULN, neutrofiilit <0,8 × LLN, eosinofiilit > 1,2 × ULN, bilirubiini > 1,5 × ULN , uraatti > 1,2 × ULN, HDL-kolesteroli <0,8 × LLN, LDL-kolesteroli > 1,2 × ULN, triglyseridit > 1,3 × ULN, bikarbonaatti > 1,1 × ULN, kolesteroli > 1,3 × ULN, virtsan glukoosi ≥1, virtsan hemoglobiini ≥1, nitriitti ≥1, leukosyyttiesteraasi ≥1, epiteelisolut ≥6/LPF, virtsan analyysit > 1/LPF, virtsan bakteerit >20/HPF, virtsan 24 tunnin kreatiniini >1,1 × ULN.

Osallistujien määrä, joilla on laboratoriopoikkeavuuksia (psoriaasikohortit)

Laboratoriotiedot lueteltiin ja niistä tehtiin yhteenveto hoitokohtaisesti sponsorin raportointistandardien mukaisesti. Parametrit ja vastaavat ensisijaiset kriteerit laboratoriopoikkeavuuksien arvioimiseksi sisälsivät: retikulosyytit/erytrosyytit (%) > 1,5 × ULN, lymfosyytit <0,8 × LLN, neutrofiilit <0,8 × LLN tai > 1,2 × ULN, eosinofiilit > 1,2 × ULN, bilirubiini > 1,5 × ULN , alaniiniaminotransferaasi (ALT) > 3,0 × ULN, kreatiniini > 1,3 × ULN, uraatti > 1,2 × ULN, HDL-kolesteroli <0,8 × LLN, LDL-kolesteroli > 1,2 × ULN, triglyseridit > 1,3 × ULN, kalium > 1,1 × ULN, bikarbonaatti >1,1 × ULN, glukoosi <0,6 × LLN tai > 1,5 × ULN, kreatiinikinaasi (CK) > 2,0 × ULN, kolesteroli > 1,3 × ULN, virtsan glukoosi ≥1, ketonit ≥1, virtsan hemoglobiini ≥1, virtsan bilirubiini ≥1 , leukosyyttiesteraasi ≥1, epiteelisolut ≥6/LPF, virtsananalyysibakteerit/HPF.

Muutos 24 tunnin kreatiniinipuhdistumassa päivästä -1 päivänä 10 (MAD-jakso)

Muutos 24 tunnin kreatiniinipuhdistumassa 10. päivänä päivästä -1 (perustaso) MAD:n aikana esitettiin hoitoryhmäkohtaisesti.

Plasman pitoisuus-aikaprofiilin alla oleva alue ajasta 0 ekstrapoloitu äärettömään aikaan (AUCinf) (SAD-jakso)

AUCinf = plasmakonsentraatio-aikakäyrän alla oleva pinta-ala (AUC) ajasta 0 (ennen annosta) ekstrapoloituun äärettömään aikaan (0-inf). Se saadaan arvosta AUC (0-t) plus AUC (t-inf).

Toissijainen: Annosnormalisoitu AUCinf (AUCinf[dn]) (SAD-jakso)

AUCinf = plasmakonsentraatio-aikakäyrän alla oleva pinta-ala (AUC) ajasta 0 (ennen annosta) ekstrapoloituun äärettömään aikaan (0-inf). Se saadaan arvosta AUC (0-t) plus AUC (t-inf). AUCinf(dn) = AUCinf/annos. PF-06826647:n annosnormalisoidut AUC-arvot piirrettiin annoksen funktiona, ja ne sisälsivät yksittäisten osallistujien arvot ja geometriset keskiarvot kullekin annokselle. Näitä käyriä käytettiin auttamaan ymmärtämään plasman PK-parametrien ja annoksen välistä suhdetta.

Pitoisuus-aikaprofiilin alla oleva alue 0–24 tuntia (AUC24) (SAD-jakso)

AUC24:stä tehtiin yhteenveto annostusohjelman ja ajanjakson mukaan. Se määritettiin lineaarisella/log-trapetsoidulla menetelmällä.

Pitoisuus-aikaprofiilin alla oleva alue ajasta 0 viimeiseen kvantitatiiviseen pitoisuuteen (AUClast) (SAD-jakso)

AUClast tehtiin yhteenveto annostusohjelman ja ajanjakson mukaan. Se määritettiin lineaarisella/log-trapetsoidulla menetelmällä.

Annosnormalisoitu AUClast (AUClast[dn]) (SAD-jakso)

AUClast(dn) = AUClast/annos. PF-06826647:n annosnormalisoidut AUC-arvot piirrettiin annoksen funktiona, ja ne sisälsivät yksittäisten osallistujien arvot ja geometriset keskiarvot kullekin annokselle. Näitä käyriä käytettiin auttamaan ymmärtämään plasman PK-parametrien ja annoksen välistä suhdetta.

Plasman enimmäispitoisuus (Cmax) (SAD-jakso)

Cmax on yhteenveto annosteluohjelman ja ajanjakson mukaan. Se havaittiin suoraan tiedoista.

Annoksen normalisoitu Cmax (Cmax[dn]) (SAD-jakso)

Cmax(dn) = Cmax / annos. Cmax:n ja annoksen välisen suhteen arvioimiseksi annoksen normalisoitu Cmax piirrettiin annoksen funktiona, ja se sisälsi yksittäisten osallistujien arvot ja kunkin annoksen geometriset keskiarvot.

Cmax-aika (Tmax) (SAD-jakso)

Tmax on yhteenveto annosteluohjelman ja ajanjakson mukaan. Se havaittiin suoraan tiedoista ensimmäisen esiintymisen ajankohtana.

Terminaalin eliminoinnin puoliintumisaika ((t½) (SAD-jakso)

t1/2 tehtiin yhteenveto annostusohjelman ja ajanjakson mukaan. Se määritettiin loge(2)/kel-menetelmällä, jossa kel on päätevaiheen nopeusvakio, joka on laskettu logaritmin lineaarisen konsentraatioaikakäyrän lineaarisella regressiolla. Regressiossa käytettiin vain niitä datapisteitä, joiden arvioitiin kuvaavan terminaalin logarin lineaarista laskua.

Keskimääräinen oleskeluaika (MRT) (SAD-kausi)

MRT = AUMCinf / AUCinf, jossa AUMCinf on ensimmäisen momenttikäyrän alla oleva alue ajasta 0 äärettömään.

Näennäinen jakeluvolyymi (Vz/F) (SAD-jakso)

Vz/F määritellään teoreettiseksi tilavuudeksi, jossa lääkkeen kokonaismäärän pitäisi jakautua tasaisesti lääkkeen halutun plasmapitoisuuden tuottamiseksi. Ilmeiseen jakautumistilavuuteen oraalisen annoksen jälkeen (Vz/F) vaikuttaa imeytynyt fraktio.

Näennäinen puhdistuma (CL/F) (SAD-jakso)

CL/F on mitta, jolla lääke metaboloituu tai eliminoituu normaaleissa biologisissa prosesseissa. Oraalisen annoksen jälkeen saavutettuun puhdistumaan (näennäinen oraalinen puhdistuma) vaikuttaa imeytyneen annoksen osuus. Puhdistus arvioitiin populaatiofarmakokineettisen (PK) mallinnuksen perusteella. Lääkkeen puhdistuma on kvantitatiivinen mitta nopeudesta, jolla lääkeaine poistuu verestä.

Plasman pitoisuus-aikaprofiilin alla oleva pinta-ala annosteluvälin yli τ (AUCτ) (MAD-jakso, päivä 1)

AUCτ tehtiin yhteenveto annostusohjelman ja ajanjakson mukaan. Annosteluväli oli väli τ lääkeannosten antamisen välillä. Tässä tutkimuksessa annosteluväli oli 24 tuntia QD-annostelussa ja 12 tuntia kahdesti päivässä annettaessa. Se määritettiin lineaarisella/log-trapetsoidulla menetelmällä.

Annosnormalisoitu AUCτ (AUCτ[dn]) (MAD-jakso päivä 1)

Plasman pitoisuus-aikaprofiilin alla oleva pinta-ala annosteluvälin τ (AUCτ) aikana. Annosteluväli oli väli τ lääkeannosten antamisen välillä. Tässä tutkimuksessa annosteluväli τ oli 24 tuntia QD-annoksella ja 12 tuntia kahdesti vuorokaudessa annettaessa.

AUCτ(dn) = AUCτ / annos. PK-parametrien ja annoksen välisen suhteen arvioimiseksi annoksen normalisoitu AUCτ piirrettiin annoksen funktiona, ja se sisälsi yksittäisten osallistujien arvot ja geometriset keskiarvot kullekin annokselle.

Cmax (MAD-jakso, päivä 1)

Cmax on yhteenveto annosteluohjelman ja ajanjakson mukaan. Se havaittiin suoraan tiedoista.

Cmax(dn) (MAD-jakso päivä 1)

Cmax(dn) = Cmax / annos. Cmax:n ja annoksen välisen suhteen arvioimiseksi annoksen normalisoitu Cmax piirrettiin annoksen funktiona, ja se sisälsi yksittäisten osallistujien arvot ja kunkin annoksen geometriset keskiarvot.

Tmax (MAD-jakso, päivä 1)

Tmax on yhteenveto annosteluohjelman ja ajanjakson mukaan. Se havaittiin suoraan tiedoista ensimmäisen esiintymisen ajankohtana.

AUCτ (MAD-jakso, päivä 10)

AUCτ tehtiin yhteenveto annostusohjelman ja ajanjakson mukaan. Annosteluväli oli väli τ lääkeannosten antamisen välillä. Tässä tutkimuksessa annosteluväli oli 24 tuntia QD-annostelussa ja 12 tuntia kahdesti päivässä annettaessa. Se määritettiin lineaarisella/log-trapetsoidulla menetelmällä.

AUCτ(dn) (MAD-jakso, päivä 10)

Plasman pitoisuus-aikaprofiilin alla oleva pinta-ala annosteluvälin τ (AUCτ) aikana. Annosteluväli oli väli τ lääkeannosten antamisen välillä. Tässä tutkimuksessa annosteluväli τ oli 24 tuntia QD-annoksella ja 12 tuntia kahdesti vuorokaudessa annettaessa.

AUCτ(dn) = AUCτ / annos. PK-parametrien ja annoksen välisen suhteen arvioimiseksi annoksen normalisoitu AUCτ piirrettiin annoksen funktiona, ja se sisälsi yksittäisten osallistujien arvot ja geometriset keskiarvot kullekin annokselle.

Cmax (MAD-jakso, päivä 10)

Cmax on yhteenveto annosteluohjelman ja ajanjakson mukaan. Se havaittiin suoraan tiedoista.

Cmax(dn) (MAD-jakso, päivä 10)

Cmax(dn) = Cmax / annos. Cmax:n ja annoksen välisen suhteen arvioimiseksi annoksen normalisoitu Cmax piirrettiin annoksen funktiona, ja se sisälsi yksittäisten osallistujien arvot ja kunkin annoksen geometriset keskiarvot.

Tmax (MAD-jakso, päivä 10)

Tmax on yhteenveto annosteluohjelman ja ajanjakson mukaan. Se havaittiin suoraan tiedoista ensimmäisen esiintymisen ajankohtana.

Keskimääräinen keskittymiskyky vakaassa tilassa (Cav) (MAD-jakso, päivä 10)

Cav = AUCτ,ss / τ, jossa ss tarkoittaa 'vakaassa tilassa' ja jossa annosteluväli τ oli 24 tuntia QD-annostuksella ja 12 tuntia BID-annostelussa. Cav tehtiin yhteenveto annostusohjelman ja ajanjakson mukaan.

Pienin annosteluvälin aikana havaittu pitoisuus τ (Cmin) (MAD-jakso päivä 10)

Cmin havaittiin suoraan tiedoista. Se tiivistettiin annostusohjelman ja ajanjakson mukaan. Annosteluväli oli väli τ lääkeannosten antamisen välillä. Tässä tutkimuksessa annosteluväli τ oli 24 tuntia QD-annoksella ja 12 tuntia kahdesti vuorokaudessa annettaessa.

Terminaalin eliminoinnin puoliintumisaika ((t½) (MAD-jakso, päivä 10)

t1/2 tehtiin yhteenveto annostusohjelman ja ajanjakson mukaan. Se määritettiin loge(2)/kel-menetelmällä, jossa kel on päätevaiheen nopeusvakio, joka on laskettu logaritmin lineaarisen konsentraatioaikakäyrän lineaarisella regressiolla. Regressiossa käytettiin vain niitä datapisteitä, joiden arvioitiin kuvaavan terminaalin logarin lineaarista laskua.

MRT (MAD-jakso, päivä 10)

MRT = AUMCinf / AUCinf, jossa AUMCinf on ensimmäisen momenttikäyrän alla oleva alue ajasta 0 äärettömään.

Peak Trough Ratio (PTR) (MAD-jakso, päivä 10)

PTR = Cmax,ss / Cmin,ss, missä ss tarkoittaa 'tasapainossa'. Se tiivistettiin annostusohjelman ja ajanjakson mukaan.

Havaittu kertymissuhde AUC:n (Rac) perusteella (MAD-jakso, päivä 10)

Rac = AUCτ,ss / AUCτ,sd, missä ss tarkoittaa 'vakaassa tilassa' ja sd 'kerta-annosta'. Tässä tutkimuksessa Rac = AUCτ (päivä 10) / AUCτ (päivä 1). Rac tehtiin yhteenveto annostusohjelman ja ajanjakson mukaan.

Havaittu kertymissuhde Cmax-arvon perusteella (Rac, Cmax) (MAD-jakso, päivä 10)

Rac,Cmax = Cmax,ss / Cmax,sd, missä ss tarkoittaa 'tasapainossa' ja sd 'kerta-annosta'. Tässä tutkimuksessa Rac,Cmax = Cmax(päivä 10) / Cmax(päivä 1). Rac,Cmax tehtiin yhteenveto annostusohjelman ja ajanjakson mukaan.

Vz/F (MAD-jakso, päivä 10)

Vz/F määritellään teoreettiseksi tilavuudeksi, jossa lääkkeen kokonaismäärän pitäisi jakautua tasaisesti lääkkeen halutun plasmapitoisuuden tuottamiseksi. Ilmeiseen jakautumistilavuuteen oraalisen annoksen jälkeen (Vz/F) vaikuttaa imeytynyt fraktio.

CL/F (MAD-jakso, päivä 10)

CL/F on mitta, jolla lääke metaboloituu tai eliminoituu normaaleissa biologisissa prosesseissa. Oraalisen annoksen jälkeen saavutettuun puhdistumaan (näennäinen oraalinen puhdistuma) vaikuttaa imeytyneen annoksen osuus. Puhdistus arvioitiin populaatiofarmakokineettisen (PK) mallinnuksen perusteella. Lääkkeen puhdistuma on kvantitatiivinen mitta nopeudesta, jolla lääkeaine poistuu verestä.

Virtsassa muuttumattomana talteenotetun lääkkeen kumulatiivinen määrä ajankohdasta 0 annosväliin τ tuntia annoksen jälkeen (Aeτ) (MAD-jakso 10. päivä)

Annosteluväli oli väli τ lääkeannosten antamisen välillä. Tässä tutkimuksessa annosteluväli τ oli 24 tuntia QD-annoksella ja 12 tuntia kahdesti vuorokaudessa annettaessa. Aeτ = [virtsan pitoisuus * näytteen tilavuus] summa kullakin keräysvälillä. Aer tehtiin yhteenveto annostusohjelman ja ajanjakson mukaan.

Virtsassa muuttumattomana talteen saadun annoksen prosenttiosuus ajankohdasta 0 annosväliin τ tuntia annoksen jälkeen (Aeτ %) (MAD-jakso 10. päivä)

Annosteluväli oli väli τ lääkeannosten antamisen välillä. Tässä tutkimuksessa annosteluväli τ oli 24 tuntia QD-annoksella ja 12 tuntia kahdesti vuorokaudessa annettaessa. Aeτ% = Aeτ / annos * 100. Aeτ% laskettiin yhteen annosteluohjelman ja ajanjakson mukaan.

Munuaispuhdistuma (Clr) (MAD-jakso, päivä 10)

Munuaispuhdistuma laskettiin muuttumattomana virtsaan annosteluvälin aikana talteen saadun lääkkeen kumulatiivisena määränä (Aeτ) jaettuna plasmapitoisuuden aikakäyrän alla olevalla pinta-alalla ajankohdasta nollasta annosvälin loppuun (AUCτ), jossa annosväli on 24 tuntia QD:lle. annostelu ja 12 tuntia BID-annostelulle.

AUCτ (psoriaasikohortit)

AUCτ tehtiin yhteenveto annostusohjelman ja ajanjakson mukaan. Se määritettiin lineaarisella/log-trapetsoidulla menetelmällä.

AUCτ(dn) (psoriaasikohortit)

AUCτ(dn) = AUCτ / annos. PK-parametrien ja annoksen välisen suhteen arvioimiseksi annoksen normalisoitu AUCτ piirrettiin annoksen funktiona, ja se sisälsi yksittäisten osallistujien arvot ja geometriset keskiarvot kullekin annokselle.

Cmax (psoriaasikohortit)

Cmax on yhteenveto annosteluohjelman ja ajanjakson mukaan. Se havaittiin suoraan tiedoista.

Cmax(dn) (psoriaasikohortit)

Cmax on yhteenveto annosteluohjelman ja ajanjakson mukaan. Se havaittiin suoraan tiedoista.

Tmax (psoriaasikohortit)

Tmax on yhteenveto annosteluohjelman ja ajanjakson mukaan. Se havaittiin suoraan tiedoista ensimmäisen esiintymisen ajankohtana.

Cav (psoriaasikohortit)

Cav = AUCτ,ss / τ, missä ss tarkoittaa 'tasapainossa'. Cav tehtiin yhteenveto annostusohjelman ja ajanjakson mukaan.

Cmin (psoriaasikohortit)

Cmin havaittiin suoraan tiedoista. Se tiivistettiin annostusohjelman ja ajanjakson mukaan.

Terminaalin eliminaation puoliintumisaika ((t½) (psoriaasikohortit)

t1/2 tehtiin yhteenveto annostusohjelman ja ajanjakson mukaan. Se määritettiin loge(2)/kel-menetelmällä, jossa kel on päätevaiheen nopeusvakio, joka on laskettu logaritmin lineaarisen konsentraatioaikakäyrän lineaarisella regressiolla. Regressiossa käytettiin vain niitä datapisteitä, joiden arvioitiin kuvaavan terminaalin logarin lineaarista laskua.

MRT (psoriasis-kohortit)

MRT = AUMCinf / AUCinf, jossa AUMCinf on ensimmäisen momenttikäyrän alla oleva alue ajasta 0 äärettömään.

PTR (psoriasiskohortit)

PTR = Cmax,ss / Cmin,ss, se tiivistettiin annostusohjelman ja ajanjakson mukaan.

Vz/F (psoriaasikohortit)

Vz/F määritellään teoreettiseksi tilavuudeksi, jossa lääkkeen kokonaismäärän pitäisi jakautua tasaisesti lääkkeen halutun plasmapitoisuuden tuottamiseksi. Ilmeiseen jakautumistilavuuteen oraalisen annoksen jälkeen (Vz/F) vaikuttaa imeytynyt fraktio.

CL/F (psoriaasikohortit)

CL/F on mitta, jolla lääke metaboloituu tai eliminoituu normaaleissa biologisissa prosesseissa. Oraalisen annoksen jälkeen saavutettuun puhdistumaan (näennäinen oraalinen puhdistuma) vaikuttaa imeytyneen annoksen osuus. Puhdistus arvioitiin populaatiofarmakokineettisen (PK) mallinnuksen perusteella. Lääkkeen puhdistuma on kvantitatiivinen mitta nopeudesta, jolla lääkeaine poistuu verestä.

Psoriaasialueen ja vakavuusindeksin (PASI) pistemäärän muutos lähtötasosta 28. päivänä

Yhdistetty vaurion vakavuuden ja vaikutusalueen arviointi yhdeksi pistemääräksi. Keho oli jaettu 4 osaan: pää, kädet, vartalo, jalat. Jokaiselle osalle arvioitiin ihon pinta-alan prosenttiosuus: 0 = 0 % - 6 = 90-100 %. Vakavuus arvioitiin kliinisten oireiden perusteella: eryteema, kovettuma, hilseily; asteikko: 0 = ei mitään - 4 = maksimi. Lopullinen PASI = kunkin osan vakavuusparametrien summa*aluepisteet*leikkauksen paino (pää: 0,1, kädet: 0,2, vartalo: 0,3, jalat: 0,4); mahdollinen kokonaispistemäärä: 0 = ei sairautta - 72 = maksimaalinen sairaus.