En første i menneskelig undersøgelse for at evaluere sikkerhed, tolerabilitet og farmakologi af PF-06826647 hos raske forsøgspersoner og forsøgspersoner med plakpsoriasis

PLACEBO_COMPARATOR: Placebo tablet

Andet: Placebo tablet

Matchende placebotablet

EKSPERIMENTEL: PF-06826647 tablet

Medicin: PF-06826647 tablet

PF-06826647 tablet til oral administration

EKSPERIMENTEL: PF-06826647 oral suspension

Medicin: PF-06826647 oral suspension

PF-06826647 suspension til oral administration (oral suspension skal kun administreres til 3 mg startdosis-kohorten)

PLACEBO_COMPARATOR: Placebo oral opløsning/suspension

Andet: Placebo oral opløsning/suspension

placebo oral opløsning til den enkelt stigende dosis, kun første kohorte

Antal deltagere med vitale tegn-data, der opfylder forudspecificerede kriterier (enkelt stigende dosis [SAD]-periode)

Maksimale absolutte værdier og ændringer fra baseline for vitale tegn (for liggende systolisk/diastolisk blodtryk [BP] og liggende pulsfrekvens [PR]) blev opsummeret beskrivende ved behandling. Antallet af deltagere, der opfylder de kategoriske kriterier, blev angivet.

Antal deltagere i PBO SAD-kohorter = antal deltagere i [PBO SAD (3mg, 10mg)]-kohorter + antal deltagere i [PBO SAD -> PBO QD MAD]-kohorter.

Antal deltagere med vitale tegn-data, der opfylder forudspecificerede kriterier (Multiple Ascending Dose [MAD]-periode)

Maksimale absolutte værdier og ændringer fra baseline for vitale tegn (for liggende systolisk/diastolisk blodtryk og liggende puls) blev opsummeret beskrivende ved behandling. Antallet af deltagere, der opfylder de kategoriske kriterier, blev angivet.

Antal deltagere med vitale tegn-data, der opfylder forudspecificerede kriterier (psoriasis-kohorter)

Maksimale absolutte værdier og ændringer fra baseline for vitale tegn (for liggende systolisk/diastolisk blodtryk og liggende puls) blev opsummeret beskrivende ved behandling. Antallet af deltagere, der opfylder de kategoriske kriterier, blev angivet.

Antal deltagere med fysisk undersøgelsesdata, der opfylder forudspecificerede kriterier (SAD-periode)

Fysiske undersøgelser blev udført af en læge, uddannet lægeassistent eller praktiserende sygeplejerske som acceptabelt i henhold til lokale regler. En fuld fysisk undersøgelse omfattede hoved, ører, øjne, næse, mund, hud, hjerte og lungeundersøgelser, lymfeknuder, mave-tarm-, muskuloskeletale og neurologiske systemer. Undersøgelsen vurderede deltagerne for eventuelle ændringer i det generelle udseende, de respiratoriske og kardiovaskulære systemer samt i forhold til deltagerrapporterede symptomer. Resultaterne blev anset for at være klinisk signifikante baseret på investigators beslutning.

Antal deltagere i PBO SAD-kohorter = antal deltagere i [PBO SAD (3mg, 10mg)]-kohorter + antal deltagere i [PBO SAD -> PBO QD MAD]-kohorter.

Antal deltagere med fysisk undersøgelsesdata, der opfylder forudbestemte kriterier (MAD-periode)

Fysiske undersøgelser blev udført af en læge, uddannet lægeassistent eller praktiserende sygeplejerske som acceptabelt i henhold til lokale regler. En fuld fysisk undersøgelse omfattede hoved, ører, øjne, næse, mund, hud, hjerte og lungeundersøgelser, lymfeknuder, mave-tarm-, muskuloskeletale og neurologiske systemer. Undersøgelsen vurderede deltagerne for eventuelle ændringer i det generelle udseende, de respiratoriske og kardiovaskulære systemer samt i forhold til deltagerrapporterede symptomer. Resultaterne blev anset for at være klinisk signifikante baseret på investigators beslutning.

Antal deltagere med fysiske undersøgelsesdata, der opfylder forudbestemte kriterier (psoriasis-kohorter)

Fysiske undersøgelser blev udført af en læge, uddannet lægeassistent eller praktiserende sygeplejerske som acceptabelt i henhold til lokale regler. En fuld fysisk undersøgelse omfattede hoved, ører, øjne, næse, mund, hud, hjerte og lungeundersøgelser, lymfeknuder, mave-tarm-, muskuloskeletale og neurologiske systemer. Undersøgelsen vurderede deltagerne for eventuelle ændringer i det generelle udseende, de respiratoriske og kardiovaskulære systemer samt i forhold til deltagerrapporterede symptomer. Resultaterne blev anset for at være klinisk signifikante baseret på investigators beslutning.

Antal deltagere med elektrokardiogram (EKG)-data, der opfylder forudbestemte kriterier (SAD-periode)

EKG-endepunkter og ændringer fra baseline (QTcF, PR og QRS) blev opsummeret beskrivende efter kohorte og behandling ved hjælp af foruddefinerede kategorier. Antallet af deltagere, der opfylder de kategoriske kriterier, blev angivet. Alle planlagte og ikke-planlagte tidspunkter efter dosis blev talt i disse kategoriske opsummeringer. Kategoriske opsummeringskriterier for EKG var som følger: 1) QTcF maksimal absolutte værdi ≥450 og <480 millisekund (ms), ≥480 og <500 msek. ≥500 msek; 2) QTcF maksimal stigning ≥30 og <60 msek, ≥60 msek; 3) PR maksimal absolut værdi ≥300 msek; 4) PR-maksimum stiger fra baseline ≥25 % hvis baseline >200 msek, ≥50 % hvis baseline ≤200 msek; 5) QRS maksimal absolutte værdi ≥140 msek; 6) QRS maksimal stigning fra baseline ≥50%.

Antal deltagere i PBO SAD-kohorter = antal deltagere i [PBO SAD (3mg, 10mg)]-kohorter + antal deltagere i [PBO SAD -> PBO QD MAD]-kohorter.

Antal deltagere med EKG-data, der opfylder forudspecificerede kriterier (MAD-periode)

EKG-endepunkter og ændringer fra baseline (QTcF, PR og QRS) blev opsummeret beskrivende efter kohorte og behandling ved hjælp af foruddefinerede kategorier. Antallet af deltagere, der opfylder de kategoriske kriterier, blev angivet. Alle planlagte og ikke-planlagte tidspunkter efter dosis blev talt i disse kategoriske opsummeringer. Kategoriske opsummeringskriterier for EKG var som følger: 1) QTcF maksimal absolutte værdi ≥450 og <480 millisekund (ms), ≥480 og <500 msek. ≥500 msek; 2) QTcF maksimal stigning ≥30 og <60 msek, ≥60 msek; 3) PR maksimal absolut værdi ≥300 msek; 4) PR-maksimum stiger fra baseline ≥25 % hvis baseline >200 msek, ≥50 % hvis baseline ≤200 msek; 5) QRS maksimal absolutte værdi ≥140 msek; 6) QRS maksimal stigning fra baseline ≥50%.

Antal deltagere med EKG-data, der opfylder forudspecificerede kriterier (Psoriasis-kohorter)

EKG-endepunkter og ændringer fra baseline (QTcF, PR og QRS) blev opsummeret beskrivende efter kohorte og behandling ved hjælp af foruddefinerede kategorier. Antallet af deltagere, der opfylder de kategoriske kriterier, blev angivet. Alle planlagte og ikke-planlagte tidspunkter efter dosis blev talt i disse kategoriske opsummeringer. Kategoriske opsummeringskriterier for EKG var som følger: 1) QTcF maksimal absolutte værdi ≥450 og <480 millisekund (ms), ≥480 og <500 msek. ≥500 msek; 2) QTcF maksimal stigning ≥30 og <60 msek, ≥60 msek; 3) PR maksimal absolut værdi ≥300 msek; 4) PR-maksimum stiger fra baseline ≥25 % hvis baseline >200 msek, ≥50 % hvis baseline ≤200 msek; 5) QRS maksimal absolutte værdi ≥140 msek; 6) QRS maksimal stigning fra baseline ≥50%.

Antal deltagere med behandlingsfremkomne bivirkninger (TEAE'er), alvorlige bivirkninger (SAE'er) og som trak sig tilbage på grund af bivirkninger (AE'er) (SAD-periode)

En AE var enhver uønsket medicinsk hændelse hos en deltager, som modtog undersøgelsesbehandling uden hensyntagen til muligheden for årsagssammenhæng. En SAE var en AE, der resulterede i et af følgende udfald eller blev anset for væsentlig af en hvilken som helst anden årsag: død; livstruende (umiddelbar risiko for død); indledende eller længerevarende indlæggelse; vedvarende eller betydelig handicap/inhabilitet; medfødt anomali/fødselsdefekt. Alle hændelser, der optrådte efter behandlingsstart eller stigende i sværhedsgrad, blev talt som opstået behandling. Hændelser, der indtraf i en ikke-behandlingsperiode (f.eks. udvaskning eller opfølgning) blev talt som behandling, der var opstået og tilskrevet den tidligere taget behandling. For hver hændelse forfulgte og indhentede efterforskeren tilstrækkelig information både til at bestemme resultatet og for at vurdere, om det opfylder kriterierne for klassificering som en SAE.

PBO SAD-kohorter = [PBO SAD (3mg, 10mg)]-kohorter + [PBO SAD -> PBO QD MAD]-kohorter.

Antal deltagere med TEAE'er, SAE'er og som trak sig tilbage på grund af AE'er (MAD-periode)

En AE var enhver uønsket medicinsk hændelse hos en deltager, som modtog undersøgelsesbehandling uden hensyntagen til muligheden for årsagssammenhæng. En SAE var en AE, der resulterede i et af følgende udfald eller blev anset for væsentlig af en hvilken som helst anden årsag: død; livstruende (umiddelbar risiko for død); indledende eller længerevarende indlæggelse; vedvarende eller betydelig handicap/inhabilitet; medfødt anomali/fødselsdefekt. Alle hændelser, der optrådte efter behandlingsstart eller stigende i sværhedsgrad, blev talt som opstået behandling. Hændelser, der indtraf i en ikke-behandlingsperiode (f.eks. udvaskning eller opfølgning) blev talt som behandling, der var opstået og tilskrevet den tidligere taget behandling. For hver hændelse forfulgte og indhentede efterforskeren tilstrækkelig information både til at bestemme resultatet og for at vurdere, om det opfylder kriterierne for klassificering som en SAE.

Antal deltagere med TEAE'er, SAE'er og som trak sig tilbage på grund af AE'er (Psoriasis-kohorter)

En AE var enhver uønsket medicinsk hændelse hos en deltager, som modtog undersøgelsesbehandling uden hensyntagen til muligheden for årsagssammenhæng. En SAE var en AE, der resulterede i et af følgende udfald eller blev anset for væsentlig af en hvilken som helst anden årsag: død; livstruende (umiddelbar risiko for død); indledende eller længerevarende indlæggelse; vedvarende eller betydelig handicap/inhabilitet; medfødt anomali/fødselsdefekt. Alle hændelser, der optrådte efter behandlingsstart eller stigende i sværhedsgrad, blev talt som opstået behandling. Hændelser, der indtraf i en ikke-behandlingsperiode (f.eks. udvaskning eller opfølgning) blev talt som behandling, der var opstået og tilskrevet den tidligere taget behandling. For hver hændelse forfulgte og indhentede efterforskeren tilstrækkelig information både til at bestemme resultatet og for at vurdere, om det opfylder kriterierne for klassificering som en SAE.

Antal deltagere med laboratorieabnormaliteter (SAD-periode)

Laboratoriedata blev listet og opsummeret efter behandling i overensstemmelse med sponsorrapporteringsstandarderne. Parametre til evaluering af laboratorieabnormaliteter inkluderede: erytrocytgennemsnitlig korpuskulært volumen (Ery. MCV), erytrocyt gennemsnitlig korpuskulær hæmoglobin (Ery. MCH), retikulocytter/erythrocytter (%), limfocytter, eosinofiler, bilirubin, aspartataminotransferase (AST), urat, high-density lipoproteins (HDL) kolesterol, low-density lipoproteins (LDL) kolesterol, triglycerider, kolesterol, ketoner, nitriter, leukocytesterase, epitelceller, urinanalyse-bakterier.

Antal deltagere i PBO SAD-kohorter = antal deltagere i [PBO SAD (3mg, 10mg)]-kohorter + antal deltagere i [PBO SAD -> PBO QD MAD]-kohorter.

Antal deltagere med laboratorieabnormaliteter (MAD-periode)

Laboratoriedata blev listet og opsummeret efter behandling i overensstemmelse med sponsorrapporteringsstandarderne. Parametre og tilsvarende primære kriterier for evaluering af laboratorieabnormaliteter inkluderede: Ery. MCV <0,9 × LLN, Ery. Gennemsnitlig korpuskulært hæmoglobin (Ery. MCH) <0,9 × LLN eller >1,1 ULN, retikulocytter/erythrocytter (%) >1,5 × ULN, lymfocytter <0,8 × LLN eller >1,2 × ULN, neutrofiler <0,8 × LLN, eosinofiler >1,2 × ULN, bilirubin >1. , urat >1,2 × ULN, HDL-kolesterol <0,8 × LLN, LDL-kolesterol >1,2 × ULN, triglycerider >1,3 × ULN, bicarbonat >1,1 × ULN, kolesterol >1,3 × ULN, uringlucose ≥1, nitrie hæmoglobin ≥1, leukocytesterase ≥1, epitelceller ≥6/LPF, urinanalyse-afstøbninger >1/LPF, urinanalyse-bakterier >20/HPF, urin 24 timer kreatinin >1,1 × ULN.

Antal deltagere med laboratorieabnormiteter (Psoriasis-kohorter)

Laboratoriedata blev listet og opsummeret efter behandling i overensstemmelse med sponsorrapporteringsstandarderne. Parametre og tilsvarende primære kriterier for evaluering af laboratorieabnormaliteter inkluderede: retikulocytter/erythrocytter (%) >1,5 × ULN, lymfocytter <0,8 × LLN, neutrofiler <0,8 × LLN eller >1,2 × ULN, eosinofiler >1,2 × ULN, 5 × ULN >1. , alaninaminotransferase (ALT) >3,0 × ULN, kreatinin >1,3 × ULN, urat >1,2 × ULN, HDL-kolesterol <0,8 × LLN, LDL-kolesterol >1,2 × ULN, triglycerider >1,3 × ULN, bicarbonat ULN >1. >1,1 × ULN, glucose <0,6 × LLN eller >1,5 × ULN, kreatinkinase (CK) >2,0 × ULN, kolesterol >1,3 × ULN, uringlukose ≥1, ketoner ≥1, urinhæmoglobin ≥1, urin bilir , leukocytesterase ≥1, epitelceller ≥6/LPF, urinanalyse-bakterier/HPF.

Ændring i 24-timers kreatininclearance fra dag -1 på dag 10 (MAD-periode)

Ændring i 24-timers kreatininclearance på dag 10 fra dag -1 (baseline) under MAD blev præsenteret af behandlingsgruppen.

Areal under plasmakoncentration-tidsprofilen fra tid 0 ekstrapoleret til uendelig tid (AUCinf) (SAD-periode)

AUCinf = Arealet under plasmakoncentrationen versus tidskurven (AUC) fra tidspunkt 0 (præ-dosis) til ekstrapoleret uendelig tid (0-inf). Det opnås fra AUC (0-t) plus AUC (t-inf).

Sekundær: Dosisnormaliseret AUCinf (AUCinf[dn]) (SAD-periode)

AUCinf = Arealet under plasmakoncentrationen versus tidskurven (AUC) fra tidspunkt 0 (præ-dosis) til ekstrapoleret uendelig tid (0-inf). Det opnås fra AUC (0-t) plus AUC (t-inf). AUCinf(dn) = AUCinf/dosis. Dosisnormaliserede AUC-værdier for PF-06826647 blev plottet mod dosis og inkluderede individuelle deltagerværdier og de geometriske middelværdier for hver dosis. Disse plots blev brugt til at hjælpe med at forstå sammenhængen mellem plasma PK-parametrene og dosis.

Område under koncentration-tidsprofilen fra tid 0 til 24 timer (AUC24) (SAD-periode)

AUC24 blev opsummeret efter doseringsregime og periode. Det blev bestemt ved lineær/log trapezmetode.

Område under koncentration-tidsprofilen fra tid 0 til tidspunktet for den sidste kvantificerbare koncentration (AUClast) (SAD-periode)

AUClast blev opsummeret efter doseringsregime og periode. Det blev bestemt ved lineær/log trapezmetode.

Dosisnormaliseret AUClast (AUClast[dn]) (SAD-periode)

AUClast(dn) = AUClast/dosis. Dosisnormaliserede AUC-værdier for PF-06826647 blev plottet mod dosis og inkluderede individuelle deltagerværdier og de geometriske middelværdier for hver dosis. Disse plots blev brugt til at hjælpe med at forstå sammenhængen mellem plasma PK-parametrene og dosis.

Maksimal plasmakoncentration (Cmax) (SAD-periode)

Cmax blev opsummeret efter doseringsregime og periode. Det blev observeret direkte fra data.

Dosis Normaliseret Cmax (Cmax[dn]) (SAD-periode)

Cmax(dn) = Cmax/dosis. For at vurdere forholdet mellem Cmax og dosis blev dosisnormaliseret Cmax plottet mod dosis og inkluderet individuelle deltagerværdier og de geometriske middelværdier for hver dosis.

Tid til Cmax (Tmax) (SAD-periode)

Tmax blev opsummeret efter doseringsregime og periode. Det blev observeret direkte fra data som tidspunkt for første forekomst.

Terminal eliminering halveringstid ((t½) (SAD-periode)

t1/2 blev opsummeret efter doseringsregime og periode. Det blev bestemt ved loge(2)/kel, hvor kel er den terminale fasehastighedskonstant beregnet ved en lineær regression af den logaritmiske lineære koncentrationstidskurve. Kun de datapunkter, der blev vurderet til at beskrive det lineære fald i terminallog, blev brugt i regressionen.

Gennemsnitlig opholdstid (MRT) (SAD-periode)

MRT = AUMCinf / AUCinf, hvor AUMCinf er arealet under den første momentkurve fra tid 0 til uendelig.

Tilsyneladende distributionsvolumen (Vz/F) (SAD-periode)

Vz/F er defineret som det teoretiske volumen, hvori den samlede mængde lægemiddel skal fordeles ensartet for at producere den ønskede plasmakoncentration af et lægemiddel. Tilsyneladende fordelingsvolumen efter oral dosis (Vz/F) påvirkes af den absorberede fraktion.

Tilsyneladende godkendelse (CL/F) (SAD-periode)

CL/F er et mål for den hastighed, hvormed et lægemiddel metaboliseres eller elimineres ved normale biologiske processer. Clearance opnået efter oral dosis (tilsyneladende oral clearance) påvirkes af den del af den absorberede dosis. Clearance blev estimeret ud fra populationsfarmakokinetisk (PK) modellering. Lægemiddelclearance er et kvantitativt mål for den hastighed, hvormed et lægemiddelstof fjernes fra blodet.

Areal under plasmakoncentration-tidsprofilen over doseringsintervallet τ (AUCτ) (MAD-periode dag 1)

AUCτ blev opsummeret efter doseringsregime og periode. Doseringsintervallet var intervallet τ mellem administration af lægemiddeldoser. I denne undersøgelse var doseringsintervallet 24 timer for QD-dosering og 12 timer for BID-dosering. Det blev bestemt ved lineær/log trapezmetode.

Dosisnormaliseret AUCτ (AUCτ[dn]) (MAD-periode dag 1)

Areal under plasmakoncentration-tidsprofilen over doseringsintervallet τ (AUCτ). Doseringsintervallet var intervallet τ mellem administration af lægemiddeldoser. I denne undersøgelse var doseringsintervallet τ 24 timer for QD-dosering og 12 timer for BID-dosering.

AUCτ(dn) = AUCτ/dosis. For at vurdere forholdet mellem PK-parametrene og dosis blev dosisnormaliseret AUCτ plottet mod dosis og inkluderede individuelle deltagerværdier og de geometriske middelværdier for hver dosis.

Cmax (MAD-periode dag 1)

Cmax blev opsummeret efter doseringsregime og periode. Det blev observeret direkte fra data.

Cmax(dn) (MAD-periode dag 1)

Cmax(dn) = Cmax/dosis. For at vurdere forholdet mellem Cmax og dosis blev dosisnormaliseret Cmax plottet mod dosis og inkluderet individuelle deltagerværdier og de geometriske middelværdier for hver dosis.

Tmax (MAD-periode dag 1)

Tmax blev opsummeret efter doseringsregime og periode. Det blev observeret direkte fra data som tidspunkt for første forekomst.

AUCτ (MAD-periode dag 10)

AUCτ blev opsummeret efter doseringsregime og periode. Doseringsintervallet var intervallet τ mellem administration af lægemiddeldoser. I denne undersøgelse var doseringsintervallet 24 timer for QD-dosering og 12 timer for BID-dosering. Det blev bestemt ved lineær/log trapezmetode.

AUCτ(dn) (MAD-periode dag 10)

Areal under plasmakoncentration-tidsprofilen over doseringsintervallet τ (AUCτ). Doseringsintervallet var intervallet τ mellem administration af lægemiddeldoser. I denne undersøgelse var doseringsintervallet τ 24 timer for QD-dosering og 12 timer for BID-dosering.

AUCτ(dn) = AUCτ/dosis. For at vurdere forholdet mellem PK-parametrene og dosis blev dosisnormaliseret AUCτ plottet mod dosis og inkluderede individuelle deltagerværdier og de geometriske middelværdier for hver dosis.

Cmax (MAD-periode dag 10)

Cmax blev opsummeret efter doseringsregime og periode. Det blev observeret direkte fra data.

Cmax(dn) (MAD-periode dag 10)

Cmax(dn) = Cmax/dosis. For at vurdere forholdet mellem Cmax og dosis blev dosisnormaliseret Cmax plottet mod dosis og inkluderet individuelle deltagerværdier og de geometriske middelværdier for hver dosis.

Tmax (MAD-periode dag 10)

Tmax blev opsummeret efter doseringsregime og periode. Det blev observeret direkte fra data som tidspunkt for første forekomst.

Gennemsnitlig koncentration ved stabil tilstand (Cav) (MAD-periode dag 10)

Cav = AUCτ,ss / τ, hvor ss betyder 'ved steady state', og hvor doseringsintervallet τ var 24 timer for QD-dosering og 12 timer for BID-dosering. Cav blev opsummeret efter doseringsregime og periode.

Laveste koncentration observeret i løbet af doseringsintervallet τ (Cmin) (MAD-periode dag 10)

Cmin blev observeret direkte fra data. Det blev opsummeret efter doseringsregime og periode. Doseringsintervallet var intervallet τ mellem administration af lægemiddeldoser. I denne undersøgelse var doseringsintervallet τ 24 timer for QD-dosering og 12 timer for BID-dosering.

Terminal eliminering halveringstid ((t½) (MAD-periode dag 10)

t1/2 blev opsummeret efter doseringsregime og periode. Det blev bestemt ved loge(2)/kel, hvor kel er den terminale fasehastighedskonstant beregnet ved en lineær regression af den logaritmiske lineære koncentrationstidskurve. Kun de datapunkter, der blev vurderet til at beskrive det lineære fald i terminallog, blev brugt i regressionen.

MRT (MAD Periode Dag 10)

MRT = AUMCinf / AUCinf, hvor AUMCinf er arealet under den første momentkurve fra tid 0 til uendelig.

Peak Trough Ratio (PTR) (MAD-periode, dag 10)

PTR = Cmax,ss / Cmin,ss, hvor ss betyder 'ved stabil tilstand'. Det blev opsummeret efter doseringsregime og periode.

Observeret akkumulationsforhold baseret på AUC (Rac) (MAD-periode dag 10)

Rac = AUCτ,ss / AUCτ,sd, hvor ss betyder 'ved steady state' og sd 'enkelt dosis'. I denne undersøgelse er Rac = AUCτ(Dag 10) / AUCτ(Dag 1). Rac blev opsummeret efter doseringsregime og periode.

Observeret akkumulationsforhold baseret på Cmax (Rac,Cmax) (MAD-periode dag 10)

Rac,Cmax = Cmax,ss / Cmax,sd, hvor ss betyder 'ved steady state' og sd 'enkelt dosis'. I denne undersøgelse er Rac,Cmax = Cmax(Dag10) / Cmax(Dag 1). Rac,Cmax blev opsummeret efter doseringsregime og periode.

Vz/F (MAD-periode dag 10)

Vz/F er defineret som det teoretiske volumen, hvori den samlede mængde lægemiddel skal fordeles ensartet for at producere den ønskede plasmakoncentration af et lægemiddel. Tilsyneladende fordelingsvolumen efter oral dosis (Vz/F) påvirkes af den absorberede fraktion.

CL/F (MAD-periode dag 10)

CL/F er et mål for den hastighed, hvormed et lægemiddel metaboliseres eller elimineres ved normale biologiske processer. Clearance opnået efter oral dosis (tilsyneladende oral clearance) påvirkes af den del af den absorberede dosis. Clearance blev estimeret ud fra populationsfarmakokinetisk (PK) modellering. Lægemiddelclearance er et kvantitativt mål for den hastighed, hvormed et lægemiddelstof fjernes fra blodet.

Kumulativ mængde genfundet lægemiddel uændret i urinen fra tidspunkt 0 til doseringsintervallet τ timer efter dosis (Aeτ) (MAD-periode dag 10)

Doseringsintervallet var intervallet τ mellem administration af lægemiddeldoser. I denne undersøgelse var doseringsintervallet τ 24 timer for QD-dosering og 12 timer for BID-dosering. Aeτ = Summen af ​​[urinkoncentration * prøvevolumen] for hvert opsamlingsinterval. Aer blev opsummeret efter doseringsregime og periode.

Procentdel af dosis genfundet uændret i urin fra tid 0 til doseringsintervallet τ timer efter dosis (Aeτ%) (MAD-periode dag 10)

Doseringsintervallet var intervallet τ mellem administration af lægemiddeldoser. I denne undersøgelse var doseringsintervallet τ 24 timer for QD-dosering og 12 timer for BID-dosering. Aeτ% = Aeτ/dosis * 100. Aeτ% blev opsummeret efter doseringsregime og periode.

Renal clearance (Clr) (MAD-periode dag 10)

Renal clearance blev beregnet som kumulativ mængde af lægemiddel, der genfindes uændret i urinen i løbet af doseringsintervallet (Aeτ) divideret med areal under plasmakoncentrationens tidskurve fra tid nul til slutningen af ​​doseringsintervallet (AUCτ), hvor doseringsintervallet er 24 timer for QD dosering og 12 timer til BID dosering.

AUCτ (Psoriasis-kohorter)

AUCτ blev opsummeret efter doseringsregime og periode. Det blev bestemt ved lineær/log trapezmetode.

AUCτ(dn) (Psoriasis-kohorter)

AUCτ(dn) = AUCτ/dosis. For at vurdere forholdet mellem PK-parametrene og dosis blev dosisnormaliseret AUCτ plottet mod dosis og inkluderede individuelle deltagerværdier og de geometriske middelværdier for hver dosis.

Cmax (Psoriasis-kohorter)

Cmax blev opsummeret efter doseringsregime og periode. Det blev observeret direkte fra data.

Cmax(dn) (Psoriasis-kohorter)

Cmax blev opsummeret efter doseringsregime og periode. Det blev observeret direkte fra data.

Tmax (Psoriasis-kohorter)

Tmax blev opsummeret efter doseringsregime og periode. Det blev observeret direkte fra data som tidspunkt for første forekomst.

Cav (Psoriasis-kohorter)

Cav = AUCτ,ss / τ, hvor ss betyder 'ved stabil tilstand'. Cav blev opsummeret efter doseringsregime og periode.

Cmin (Psoriasis-kohorter)

Cmin blev observeret direkte fra data. Det blev opsummeret efter doseringsregime og periode.

Terminal eliminationshalveringstid ((t½) (Psoriasis-kohorter)

t1/2 blev opsummeret efter doseringsregime og periode. Det blev bestemt ved loge(2)/kel, hvor kel er den terminale fasehastighedskonstant beregnet ved en lineær regression af den logaritmiske lineære koncentrationstidskurve. Kun de datapunkter, der blev vurderet til at beskrive det lineære fald i terminallog, blev brugt i regressionen.

MRT (Psoriasis Cohorts)

MRT = AUMCinf / AUCinf, hvor AUMCinf er arealet under den første momentkurve fra tid 0 til uendelig.

PTR (Psoriasis Cohorts)

PTR = Cmax,ss / Cmin,ss, det blev opsummeret efter doseringsregime og periode.

Vz/F (Psoriasis-kohorter)

Vz/F er defineret som det teoretiske volumen, hvori den samlede mængde lægemiddel skal fordeles ensartet for at producere den ønskede plasmakoncentration af et lægemiddel. Tilsyneladende fordelingsvolumen efter oral dosis (Vz/F) påvirkes af den absorberede fraktion.

CL/F (Psoriasis-kohorter)

CL/F er et mål for den hastighed, hvormed et lægemiddel metaboliseres eller elimineres ved normale biologiske processer. Clearance opnået efter oral dosis (tilsyneladende oral clearance) påvirkes af den del af den absorberede dosis. Clearance blev estimeret ud fra populationsfarmakokinetisk (PK) modellering. Lægemiddelclearance er et kvantitativt mål for den hastighed, hvormed et lægemiddelstof fjernes fra blodet.

Ændring fra baseline i Psoriasis Area and Severity Index (PASI)-score på dag 28

Kombineret vurdering af læsionens sværhedsgrad og det påvirkede område i en enkelt score. Kroppen var opdelt i 4 sektioner: hoved, arme, bagagerum, ben. For hver sektion blev procentdelen af ​​involveret hud estimeret: 0= 0 % til 6= 90-100 %. Sværhedsgraden blev estimeret ud fra kliniske tegn: erytem, ​​induration, afskalning; skala: 0= ingen til 4= maksimum. Endelig PASI = summen af ​​sværhedsgradsparametre for hver sektion*arealscore*vægt af sektion (hoved: 0,1, arme: 0,2, krop: 0,3, ben: 0,4); totalt muligt scoreområde: 0= ingen sygdom til 72= maksimal sygdom.