Un primer estudio en humanos para evaluar la seguridad, la tolerabilidad y la farmacología de PF-06826647 en sujetos sanos y sujetos con psoriasis en placa

PLACEBO_COMPARADOR: Tableta de placebo

Otro: Tableta de placebo

Tableta de placebo a juego

EXPERIMENTAL: PF-06826647 tableta

Droga: PF-06826647 tableta

PF-06826647 comprimido para administración oral

EXPERIMENTAL: PF-06826647 suspensión oral

Droga: PF-06826647 suspensión oral

PF-06826647 suspensión para administración oral (suspensión oral para administrar solo a la cohorte de dosis inicial de 3 mg)

PLACEBO_COMPARADOR: Solución/suspensión oral de placebo

Otro: Solución/suspensión oral de placebo

solución oral de placebo para la dosis única ascendente, solo la primera cohorte

Número de participantes con datos de signos vitales que cumplen los criterios preespecificados (período de dosis única ascendente [SAD])

Los valores absolutos máximos y los cambios desde el inicio para los signos vitales (para la presión arterial [PA] sistólica/diastólica en posición supina y la frecuencia del pulso [PR] en posición supina) se resumieron de forma descriptiva por tratamiento. Se proporcionó el número de participantes que cumplieron con los criterios categóricos.

Número de participantes en las cohortes de PBO SAD = número de participantes en las cohortes [PBO SAD (3 mg, 10 mg)] + número de participantes en las cohortes [PBO SAD -> PBO QD MAD].

Número de participantes con datos de signos vitales que cumplen los criterios preespecificados (período de dosis múltiple ascendente [MAD])

Los valores absolutos máximos y los cambios desde el inicio para los signos vitales (para la presión arterial sistólica/diastólica en decúbito supino y la frecuencia del pulso en decúbito supino) se resumieron de forma descriptiva por tratamiento. Se proporcionó el número de participantes que cumplieron con los criterios categóricos.

Número de participantes con datos de signos vitales que cumplen los criterios preespecificados (cohortes de psoriasis)

Los valores absolutos máximos y los cambios desde el inicio para los signos vitales (para la presión arterial sistólica/diastólica en decúbito supino y la frecuencia del pulso en decúbito supino) se resumieron de forma descriptiva por tratamiento. Se proporcionó el número de participantes que cumplieron con los criterios categóricos.

Número de participantes con datos de examen físico que cumplen con los criterios especificados previamente (período SAD)

Los exámenes físicos fueron realizados por un médico, un asistente médico capacitado o una enfermera practicante según lo aceptable de acuerdo con la regulación local. Un examen físico completo incluyó la cabeza, los oídos, los ojos, la nariz, la boca, la piel, el corazón y los pulmones, los ganglios linfáticos, los sistemas gastrointestinal, musculoesquelético y neurológico. El examen evaluó a los participantes en cuanto a cualquier cambio potencial en la apariencia general, los sistemas respiratorio y cardiovascular, así como los síntomas informados por los participantes. Los hallazgos se consideraron clínicamente significativos según la decisión del investigador.

Número de participantes en las cohortes de PBO SAD = número de participantes en las cohortes [PBO SAD (3 mg, 10 mg)] + número de participantes en las cohortes [PBO SAD -> PBO QD MAD].

Número de participantes con datos de examen físico que cumplen con los criterios especificados previamente (período MAD)

Los exámenes físicos fueron realizados por un médico, un asistente médico capacitado o una enfermera practicante según lo aceptable de acuerdo con la regulación local. Un examen físico completo incluyó la cabeza, los oídos, los ojos, la nariz, la boca, la piel, el corazón y los pulmones, los ganglios linfáticos, los sistemas gastrointestinal, musculoesquelético y neurológico. El examen evaluó a los participantes en cuanto a cualquier cambio potencial en la apariencia general, los sistemas respiratorio y cardiovascular, así como los síntomas informados por los participantes. Los hallazgos se consideraron clínicamente significativos según la decisión del investigador.

Número de participantes con datos del examen físico que cumplen los criterios preespecificados (cohortes de psoriasis)

Los exámenes físicos fueron realizados por un médico, un asistente médico capacitado o una enfermera practicante según lo aceptable de acuerdo con la regulación local. Un examen físico completo incluyó la cabeza, los oídos, los ojos, la nariz, la boca, la piel, el corazón y los pulmones, los ganglios linfáticos, los sistemas gastrointestinal, musculoesquelético y neurológico. El examen evaluó a los participantes en cuanto a cualquier cambio potencial en la apariencia general, los sistemas respiratorio y cardiovascular, así como los síntomas informados por los participantes. Los hallazgos se consideraron clínicamente significativos según la decisión del investigador.

Número de participantes con datos de electrocardiograma (ECG) que cumplen los criterios preespecificados (período SAD)

Los criterios de valoración del ECG y los cambios desde el inicio (QTcF, PR y QRS) se resumieron de forma descriptiva por cohorte y tratamiento utilizando categorías predefinidas. Se proporcionó el número de participantes que cumplieron con los criterios categóricos. Todos los puntos de tiempo posteriores a la dosis planificados y no planificados se contaron en estos resúmenes categóricos. Los criterios de resumen categórico para el ECG fueron los siguientes: 1) Valor absoluto máximo de QTcF ≥450 y <480 milisegundos (mseg), ≥480 y <500 mseg. ≥500 mseg; 2) aumento máximo de QTcF ≥30 y <60 mseg, ≥60 mseg; 3) PR valor absoluto máximo ≥300 mseg; 4) aumentos máximos de PR desde el valor inicial ≥25 % si el valor inicial >200 mseg, ≥50 % si el valor inicial ≤200 mseg; 5) QRS valor absoluto máximo ≥140 mseg; 6) Incremento máximo de QRS desde el inicio ≥50%.

Número de participantes en las cohortes de PBO SAD = número de participantes en las cohortes [PBO SAD (3 mg, 10 mg)] + número de participantes en las cohortes [PBO SAD -> PBO QD MAD].

Número de participantes con datos de ECG que cumplen los criterios preespecificados (período MAD)

Los criterios de valoración del ECG y los cambios desde el inicio (QTcF, PR y QRS) se resumieron de forma descriptiva por cohorte y tratamiento utilizando categorías predefinidas. Se proporcionó el número de participantes que cumplieron con los criterios categóricos. Todos los puntos de tiempo posteriores a la dosis planificados y no planificados se contaron en estos resúmenes categóricos. Los criterios de resumen categórico para el ECG fueron los siguientes: 1) Valor absoluto máximo de QTcF ≥450 y <480 milisegundos (mseg), ≥480 y <500 mseg. ≥500 mseg; 2) aumento máximo de QTcF ≥30 y <60 mseg, ≥60 mseg; 3) PR valor absoluto máximo ≥300 mseg; 4) aumentos máximos de PR desde el valor inicial ≥25 % si el valor inicial >200 mseg, ≥50 % si el valor inicial ≤200 mseg; 5) QRS valor absoluto máximo ≥140 mseg; 6) Incremento máximo de QRS desde el inicio ≥50%.

Número de participantes con datos de ECG que cumplen los criterios preespecificados (cohortes de psoriasis)

Los criterios de valoración del ECG y los cambios desde el inicio (QTcF, PR y QRS) se resumieron de forma descriptiva por cohorte y tratamiento utilizando categorías predefinidas. Se proporcionó el número de participantes que cumplieron con los criterios categóricos. Todos los puntos de tiempo posteriores a la dosis planificados y no planificados se contaron en estos resúmenes categóricos. Los criterios de resumen categórico para el ECG fueron los siguientes: 1) Valor absoluto máximo de QTcF ≥450 y <480 milisegundos (mseg), ≥480 y <500 mseg. ≥500 mseg; 2) aumento máximo de QTcF ≥30 y <60 mseg, ≥60 mseg; 3) PR valor absoluto máximo ≥300 mseg; 4) aumentos máximos de PR desde el valor inicial ≥25 % si el valor inicial >200 mseg, ≥50 % si el valor inicial ≤200 mseg; 5) QRS valor absoluto máximo ≥140 mseg; 6) Incremento máximo de QRS desde el inicio ≥50%.

Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE), eventos adversos graves (SAE) y que se retiraron debido a eventos adversos (EA) (período SAD)

Un EA fue cualquier evento médico adverso en un participante que recibió el tratamiento del estudio sin tener en cuenta la posibilidad de una relación causal. Un SAE era un EA que provocaba cualquiera de los siguientes resultados o se consideraba significativo por cualquier otro motivo: muerte; en peligro la vida (riesgo inmediato de muerte); hospitalización inicial o prolongada como paciente hospitalizado; discapacidad/incapacidad persistente o significativa; anomalía congénita/defecto de nacimiento. Todos los eventos que ocurrieron después del inicio del tratamiento o que aumentaron en severidad se contaron como emergentes del tratamiento. Los eventos que ocurrieron en un período sin tratamiento (p. ej., lavado o seguimiento) se contaron como emergentes del tratamiento y se atribuyeron al tratamiento previo tomado. Para cada evento, el investigador buscó y obtuvo información adecuada tanto para determinar el resultado como para evaluar si cumple con los criterios para la clasificación como SAE.

Cohortes de PBO SAD = [PBO SAD (3 mg, 10 mg)] cohortes + [PBO SAD -> PBO QD MAD] cohortes.

Número de participantes con TEAE, SAE y que se retiraron debido a EA (período MAD)

Un EA fue cualquier evento médico adverso en un participante que recibió el tratamiento del estudio sin tener en cuenta la posibilidad de una relación causal. Un SAE era un EA que provocaba cualquiera de los siguientes resultados o se consideraba significativo por cualquier otro motivo: muerte; en peligro la vida (riesgo inmediato de muerte); hospitalización inicial o prolongada como paciente hospitalizado; discapacidad/incapacidad persistente o significativa; anomalía congénita/defecto de nacimiento. Todos los eventos que ocurrieron después del inicio del tratamiento o que aumentaron en severidad se contaron como emergentes del tratamiento. Los eventos que ocurrieron en un período sin tratamiento (p. ej., lavado o seguimiento) se contaron como emergentes del tratamiento y se atribuyeron al tratamiento previo tomado. Para cada evento, el investigador buscó y obtuvo información adecuada tanto para determinar el resultado como para evaluar si cumple con los criterios para la clasificación como SAE.

Número de participantes con TEAE, SAE y que se retiraron debido a EA (cohortes de psoriasis)

Un EA fue cualquier evento médico adverso en un participante que recibió el tratamiento del estudio sin tener en cuenta la posibilidad de una relación causal. Un SAE era un EA que provocaba cualquiera de los siguientes resultados o se consideraba significativo por cualquier otro motivo: muerte; en peligro la vida (riesgo inmediato de muerte); hospitalización inicial o prolongada como paciente hospitalizado; discapacidad/incapacidad persistente o significativa; anomalía congénita/defecto de nacimiento. Todos los eventos que ocurrieron después del inicio del tratamiento o que aumentaron en severidad se contaron como emergentes del tratamiento. Los eventos que ocurrieron en un período sin tratamiento (p. ej., lavado o seguimiento) se contaron como emergentes del tratamiento y se atribuyeron al tratamiento previo tomado. Para cada evento, el investigador buscó y obtuvo información adecuada tanto para determinar el resultado como para evaluar si cumple con los criterios para la clasificación como SAE.

Número de participantes con anomalías de laboratorio (período SAD)

Los datos de laboratorio se enumeraron y resumieron por tratamiento de acuerdo con los estándares de información del patrocinador. Los parámetros para la evaluación de anomalías de laboratorio incluyeron: volumen corpuscular medio de eritrocitos (Ery. MCV), hemoglobina corpuscular media de eritrocitos (Ery. MCH), reticulocitos/eritrocitos (%), linfocitos, eosinófilos, bilirrubina, aspartato aminotransferasa (AST), urato, colesterol de lipoproteínas de alta densidad (HDL), colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), triglicéridos, colesterol, cetonas, nitrito, esterasa leucocitaria, células epiteliales, análisis de orina-bacterias.

Número de participantes en las cohortes de PBO SAD = número de participantes en las cohortes [PBO SAD (3 mg, 10 mg)] + número de participantes en las cohortes [PBO SAD -> PBO QD MAD].

Número de participantes con anomalías de laboratorio (período MAD)

Los datos de laboratorio se enumeraron y resumieron por tratamiento de acuerdo con los estándares de información del patrocinador. Los parámetros y los criterios primarios correspondientes para la evaluación de anomalías de laboratorio incluyeron: Ery. VCM <0,9 × LLN, Ery. Hemoglobina corpuscular media (Ery. MCH) <0,9 × LLN o >1,1 LSN, reticulocitos/eritrocitos (%) >1,5 × LSN, linfocitos <0,8 × LLN o >1,2 × LSN, neutrófilos <0,8 × LLN, eosinófilos >1,2 × LLN, bilirrubina >1,5 × LSN , urato >1,2 × ULN, colesterol HDL <0,8 × LLN, colesterol LDL >1,2 × ULN, triglicéridos >1,3 × ULN, bicarbonato >1,1 × ULN, colesterol >1,3 × ULN, glucosa en orina ≥1, hemoglobina en orina ≥1, nitrito ≥1, esterasa leucocitaria ≥1, células epiteliales ≥6/LPF, análisis de orina-cilindros >1/LPF, análisis de orina-bacterias >20/HPF, creatinina en orina de 24 horas >1,1 × LSN.

Número de participantes con anomalías de laboratorio (cohortes de psoriasis)

Los datos de laboratorio se enumeraron y resumieron por tratamiento de acuerdo con los estándares de información del patrocinador. Los parámetros y los criterios primarios correspondientes para la evaluación de anomalías de laboratorio incluyeron: reticulocitos/eritrocitos (%) >1,5 × ULN, linfocitos <0,8 × LLN, neutrófilos <0,8 × LLN o >1,2 × ULN, eosinófilos >1,2 × ULN, bilirrubina >1,5 × ULN , alanina aminotransferasa (ALT) >3,0 × ULN, creatinina >1,3 × ULN, urato >1,2 × ULN, colesterol HDL <0,8 × LLN, colesterol LDL >1,2 × ULN, triglicéridos >1,3 × ULN, potasio >1,1 × ULN, bicarbonato >1,1 × ULN, glucosa <0,6 × LLN o >1,5 × ULN, creatina quinasa (CK) >2,0 × ULN, colesterol >1,3 × ULN, glucosa en orina ≥1, cetonas ≥1, hemoglobina en orina ≥1, bilirrubina en orina ≥1 , esterasa leucocitaria ≥1, células epiteliales ≥6/LPF, análisis de orina-bacterias/HPF.

Cambio en el aclaramiento de creatinina de 24 horas desde el día -1 al día 10 (período MAD)

El cambio en el aclaramiento de creatinina de 24 horas en el día 10 desde el día -1 (línea de base) durante la MAD se presentó por grupo de tratamiento.

Área bajo el perfil de concentración de plasma-tiempo desde el tiempo 0 extrapolado al tiempo infinito (AUCinf) (período SAD)

AUCinf = Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (AUC) desde el tiempo 0 (antes de la dosis) hasta el tiempo infinito extrapolado (0-inf). Se obtiene de AUC (0-t) más AUC (t-inf).

Secundario: AUCinf normalizado por dosis (AUCinf[dn]) (período SAD)

AUCinf = Área bajo la curva de concentración plasmática versus tiempo (AUC) desde el tiempo 0 (antes de la dosis) hasta el tiempo infinito extrapolado (0-inf). Se obtiene de AUC (0-t) más AUC (t-inf). AUCinf(dn) = AUCinf / dosis. Los valores de AUC normalizados por dosis de PF-06826647 se representaron frente a la dosis e incluyeron valores de participantes individuales y las medias geométricas para cada dosis. Estos gráficos se usaron para ayudar a comprender la relación entre los parámetros farmacocinéticos plasmáticos y la dosis.

Área bajo el perfil de concentración-tiempo desde el tiempo 0 hasta las 24 horas (AUC24) (período SAD)

El AUC24 se resumió por régimen de dosificación y período. Se determinó por el método lineal/logarítmico trapezoidal.

Área Bajo el Perfil Concentración-Tiempo Desde el Tiempo 0 hasta el Tiempo de la Última Concentración Cuantificable (AUClast) (Período SAD)

AUClast se resumió por régimen de dosificación y período. Se determinó por el método lineal/logarítmico trapezoidal.

Dosis normalizada AUClast (AUClast[dn]) (período SAD)

AUClast(dn) = AUClast / dosis. Los valores de AUC normalizados por dosis de PF-06826647 se representaron frente a la dosis e incluyeron valores de participantes individuales y las medias geométricas para cada dosis. Estos gráficos se usaron para ayudar a comprender la relación entre los parámetros farmacocinéticos plasmáticos y la dosis.

Concentración plasmática máxima (Cmax) (período SAD)

La Cmax se resumió por régimen de dosificación y período. Se observó directamente de los datos.

Dosis normalizada Cmax (Cmax[dn]) (período SAD)

Cmax(dn) = Cmax / dosis. Para evaluar la relación entre la Cmax y la dosis, se graficó la Cmax normalizada por dosis frente a la dosis, y se incluyeron los valores de los participantes individuales y las medias geométricas para cada dosis.

Tiempo para Cmax (Tmax) (Período SAD)

Tmax se resumió por régimen de dosificación y período. Se observó directamente a partir de los datos como el momento de la primera aparición.

Vida media de eliminación terminal ((t½) (período SAD)

t1/2 se resumió por régimen de dosificación y período. Se determinó mediante loge(2)/kel, donde kel es la constante de velocidad de fase terminal calculada mediante una regresión lineal de la curva de tiempo de concentración logarítmica lineal. En la regresión solo se utilizaron aquellos puntos de datos que se consideró que describían la disminución logarítmica lineal terminal.

Tiempo medio de residencia (MRT) (período SAD)

MRT = AUMCinf / AUCinf, donde AUMCinf es el área bajo la curva del primer momento desde el tiempo 0 hasta el infinito.

Volumen Aparente de Distribución (Vz/F) (Período SAD)

Vz/F se define como el volumen teórico en el que la cantidad total de fármaco debería distribuirse uniformemente para producir la concentración plasmática deseada de un fármaco. El volumen aparente de distribución después de la dosis oral (Vz/F) está influenciado por la fracción absorbida.

Juego Aparente (CL/F) (Período SAD)

CL/F es una medida de la velocidad a la que un fármaco se metaboliza o elimina mediante procesos biológicos normales. El aclaramiento obtenido después de la dosis oral (aclaramiento oral aparente) está influenciado por la fracción de la dosis absorbida. El aclaramiento se estimó a partir de modelos de farmacocinética (PK) poblacional. La depuración de un fármaco es una medida cuantitativa de la velocidad a la que se elimina un fármaco de la sangre.

Área bajo el perfil de concentración plasmática-tiempo durante el intervalo de dosificación τ (AUCτ) (día 1 del período MAD)

El AUCτ se resumió por régimen de dosificación y período. El intervalo de dosificación fue el intervalo τ entre la administración de dosis de fármaco. En este estudio, el intervalo de dosificación fue de 24 horas para la dosificación QD y de 12 horas para la dosificación BID. Se determinó por el método lineal/logarítmico trapezoidal.

Dosis normalizada AUCτ (AUCτ[dn]) (período MAD día 1)

Área bajo el perfil de concentración de plasma-tiempo durante el intervalo de dosificación τ (AUCτ). El intervalo de dosificación fue el intervalo τ entre la administración de dosis de fármaco. En este estudio, el intervalo de dosificación τ fue de 24 horas para la dosificación QD y de 12 horas para la dosificación BID.

AUCτ(dn) = AUCτ / Dosis. Para evaluar la relación entre los parámetros farmacocinéticos y la dosis, se graficó el AUCτ normalizado por dosis frente a la dosis, y se incluyeron los valores de los participantes individuales y las medias geométricas para cada dosis.

Cmax (día 1 del período MAD)

La Cmax se resumió por régimen de dosificación y período. Se observó directamente de los datos.

Cmax(dn) (día 1 del período MAD)

Cmax(dn) = Cmax / dosis. Para evaluar la relación entre la Cmax y la dosis, se graficó la Cmax normalizada por dosis frente a la dosis, y se incluyeron los valores de los participantes individuales y las medias geométricas para cada dosis.

Tmax (día 1 del período MAD)

Tmax se resumió por régimen de dosificación y período. Se observó directamente a partir de los datos como el momento de la primera aparición.

AUCτ (período MAD día 10)

El AUCτ se resumió por régimen de dosificación y período. El intervalo de dosificación fue el intervalo τ entre la administración de dosis de fármaco. En este estudio, el intervalo de dosificación fue de 24 horas para la dosificación QD y de 12 horas para la dosificación BID. Se determinó por el método lineal/logarítmico trapezoidal.

AUCτ(dn) (período MAD día 10)

Área bajo el perfil de concentración de plasma-tiempo durante el intervalo de dosificación τ (AUCτ). El intervalo de dosificación fue el intervalo τ entre la administración de dosis de fármaco. En este estudio, el intervalo de dosificación τ fue de 24 horas para la dosificación QD y de 12 horas para la dosificación BID.

AUCτ(dn) = AUCτ / Dosis. Para evaluar la relación entre los parámetros farmacocinéticos y la dosis, se graficó el AUCτ normalizado por dosis frente a la dosis, y se incluyeron los valores de los participantes individuales y las medias geométricas para cada dosis.

Cmax (día 10 del período MAD)

La Cmax se resumió por régimen de dosificación y período. Se observó directamente de los datos.

Cmax(dn) (día 10 del período MAD)

Cmax(dn) = Cmax / dosis. Para evaluar la relación entre la Cmax y la dosis, se graficó la Cmax normalizada por dosis frente a la dosis, y se incluyeron los valores de los participantes individuales y las medias geométricas para cada dosis.

Tmax (período MAD día 10)

Tmax se resumió por régimen de dosificación y período. Se observó directamente a partir de los datos como el momento de la primera aparición.

Concentración Promedio en Estado Estacionario (Cav) (Período MAD Día 10)

Cav = AUCτ,ss / τ, donde ss significa 'en estado estacionario', y donde el intervalo de dosificación τ fue de 24 horas para la dosificación QD y de 12 horas para la dosificación BID. Cav se resumió por régimen de dosificación y período.

Concentración más baja observada durante el intervalo de dosificación τ (Cmin) (día 10 del período MAD)

Cmin se observó directamente a partir de los datos. Se resumió por régimen de dosificación y período. El intervalo de dosificación fue el intervalo τ entre la administración de dosis de fármaco. En este estudio, el intervalo de dosificación τ fue de 24 horas para la dosificación QD y de 12 horas para la dosificación BID.

Semivida de eliminación terminal ((t½) (día 10 del período MAD)

t1/2 se resumió por régimen de dosificación y período. Se determinó mediante loge(2)/kel, donde kel es la constante de velocidad de fase terminal calculada mediante una regresión lineal de la curva de tiempo de concentración logarítmica lineal. En la regresión solo se utilizaron aquellos puntos de datos que se consideró que describían la disminución logarítmica lineal terminal.

MRT (día 10 del período MAD)

MRT = AUMCinf / AUCinf, donde AUMCinf es el área bajo la curva del primer momento desde el tiempo 0 hasta el infinito.

Proporción pico valle (PTR) (Día 10 del período MAD)

PTR = Cmax,ss / Cmin,ss, donde ss significa 'en estado estacionario'. Se resumió por régimen de dosificación y período.

Tasa de acumulación observada basada en AUC (Rac) (día 10 del período MAD)

Rac = AUCτ,ss / AUCτ,sd, donde ss significa 'en estado estacionario' y sd 'dosis única'. En este estudio, Rac = AUCτ (Día 10) / AUCτ (Día 1). Rac se resumió por régimen de dosificación y período.

Relación de acumulación observada basada en Cmax (Rac,Cmax) (período MAD, día 10)

Rac,Cmax = Cmax,ss / Cmax,sd, donde ss significa 'en estado estacionario' y sd 'dosis única'. En este estudio, Rac,Cmax = Cmax(Day10) / Cmax(Day 1). Rac,Cmax se resumió por régimen de dosificación y período.

Vz/F (día 10 del período MAD)

Vz/F se define como el volumen teórico en el que la cantidad total de fármaco debería distribuirse uniformemente para producir la concentración plasmática deseada de un fármaco. El volumen aparente de distribución después de la dosis oral (Vz/F) está influenciado por la fracción absorbida.

CL/F (día 10 del período MAD)

CL/F es una medida de la velocidad a la que un fármaco se metaboliza o elimina mediante procesos biológicos normales. El aclaramiento obtenido después de la dosis oral (aclaramiento oral aparente) está influenciado por la fracción de la dosis absorbida. El aclaramiento se estimó a partir de modelos de farmacocinética (PK) poblacional. La depuración de un fármaco es una medida cuantitativa de la velocidad a la que se elimina un fármaco de la sangre.

Cantidad acumulada de fármaco recuperada sin cambios en la orina desde el momento 0 hasta el intervalo de dosificación τ horas posteriores a la dosis (Aeτ) (día 10 del período MAD)

El intervalo de dosificación fue el intervalo τ entre la administración de dosis de fármaco. En este estudio, el intervalo de dosificación τ fue de 24 horas para la dosificación QD y de 12 horas para la dosificación BID. Aeτ = Suma de [concentración de orina * volumen de muestra] para cada intervalo de recolección. Aer se resumió por régimen de dosificación y período.

Porcentaje de dosis recuperada sin cambios en la orina desde el momento 0 hasta el intervalo de dosificación τ horas posteriores a la dosis (Aeτ%) (período MAD día 10)

El intervalo de dosificación fue el intervalo τ entre la administración de dosis de fármaco. En este estudio, el intervalo de dosificación τ fue de 24 horas para la dosificación QD y de 12 horas para la dosificación BID. Aeτ% = Aeτ / Dosis * 100. El %Aeτ se resumió por régimen de dosificación y período.

Depuración renal (Clr) (período MAD día 10)

El aclaramiento renal se calculó como la cantidad acumulada de fármaco recuperado sin cambios en la orina durante el intervalo de dosificación (Aeτ) dividida por el área bajo la curva de tiempo de concentración plasmática desde el tiempo cero hasta el final del intervalo de dosificación (AUCτ), donde el intervalo de dosificación es de 24 horas para QD dosificación y 12 horas para la dosificación BID.

AUCτ (cohortes de psoriasis)

El AUCτ se resumió por régimen de dosificación y período. Se determinó por el método lineal/logarítmico trapezoidal.

AUCτ(dn) (cohortes de psoriasis)

AUCτ(dn) = AUCτ / Dosis. Para evaluar la relación entre los parámetros farmacocinéticos y la dosis, se graficó el AUCτ normalizado por dosis frente a la dosis, y se incluyeron los valores de los participantes individuales y las medias geométricas para cada dosis.

Cmax (cohortes de psoriasis)

La Cmax se resumió por régimen de dosificación y período. Se observó directamente de los datos.

Cmax(dn) (cohortes de psoriasis)

La Cmax se resumió por régimen de dosificación y período. Se observó directamente de los datos.

Tmax (cohortes de psoriasis)

Tmax se resumió por régimen de dosificación y período. Se observó directamente a partir de los datos como el momento de la primera aparición.

Cav (cohortes de psoriasis)

Cav = AUCτ,ss / τ, donde ss significa 'en estado estacionario'. Cav se resumió por régimen de dosificación y período.

Cmin (cohortes de psoriasis)

Cmin se observó directamente a partir de los datos. Se resumió por régimen de dosificación y período.

Semivida de eliminación terminal ((t½) (cohortes de psoriasis)

t1/2 se resumió por régimen de dosificación y período. Se determinó mediante loge(2)/kel, donde kel es la constante de velocidad de fase terminal calculada mediante una regresión lineal de la curva de tiempo de concentración logarítmica lineal. En la regresión solo se utilizaron aquellos puntos de datos que se consideró que describían la disminución logarítmica lineal terminal.

MRT (cohortes de psoriasis)

MRT = AUMCinf / AUCinf, donde AUMCinf es el área bajo la curva del primer momento desde el tiempo 0 hasta el infinito.

PTR (cohortes de psoriasis)

PTR = Cmax,ss / Cmin,ss, se resumió por régimen de dosificación y período.

Vz/F (cohortes de psoriasis)

Vz/F se define como el volumen teórico en el que la cantidad total de fármaco debería distribuirse uniformemente para producir la concentración plasmática deseada de un fármaco. El volumen aparente de distribución después de la dosis oral (Vz/F) está influenciado por la fracción absorbida.

CL/F (cohortes de psoriasis)

CL/F es una medida de la velocidad a la que un fármaco se metaboliza o elimina mediante procesos biológicos normales. El aclaramiento obtenido después de la dosis oral (aclaramiento oral aparente) está influenciado por la fracción de la dosis absorbida. El aclaramiento se estimó a partir de modelos de farmacocinética (PK) poblacional. La depuración de un fármaco es una medida cuantitativa de la velocidad a la que se elimina un fármaco de la sangre.

Cambio desde el inicio en la puntuación del índice de gravedad y área de psoriasis (PASI) en el día 28

Evaluación combinada de la gravedad de la lesión y el área afectada en una sola puntuación. El cuerpo estaba dividido en 4 secciones: cabeza, brazos, tronco, piernas. Para cada sección, se estimó el porcentaje de área de piel involucrada: 0= 0% a 6= 90-100%. La gravedad se estimó por signos clínicos: eritema, induración, descamación; escala: 0= ninguno a 4= máximo. PASI final = suma de los parámetros de gravedad de cada sección*puntuación del área*peso de la sección (cabeza: 0,1, brazos: 0,2, cuerpo: 0,3, piernas: 0,4); rango de puntaje total posible: 0 = sin enfermedad a 72 = enfermedad máxima.