Первое исследование на людях по оценке безопасности, переносимости и фармакологии PF-06826647 у здоровых субъектов и субъектов с бляшечным псориазом

PLACEBO_COMPARATOR: Таблетка плацебо

Другой: Таблетка плацебо

Соответствующая таблетка плацебо

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Планшет ПФ-06826647

Лекарство: Планшет ПФ-06826647

ПФ-06826647 таблетка для приема внутрь

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: PF-06826647 суспензия для приема внутрь

Лекарство: PF-06826647 суспензия для приема внутрь

PF-06826647 суспензия для перорального применения (пероральная суспензия должна вводиться только в когорте с начальной дозой 3 мг)

PLACEBO_COMPARATOR: Пероральный раствор/суспензия плацебо

Другой: Пероральный раствор/суспензия плацебо

пероральный раствор плацебо для однократной возрастающей дозы, только первая когорта

Количество участников, данные основных показателей жизнедеятельности которых соответствуют предварительно заданным критериям (период однократной возрастающей дозы [SAD])

Максимальные абсолютные значения и изменения основных показателей жизнедеятельности (систолическое/диастолическое артериальное давление в положении лежа на спине [АД] и частота пульса в положении лежа на спине [PR]) по сравнению с исходным уровнем) были резюмированы описательно в зависимости от лечения. Было предоставлено количество участников, соответствующих категориальным критериям.

Количество участников в когортах PBO SAD = количество участников в когортах [PBO SAD (3 мг, 10 мг)] + количество участников в когортах [PBO SAD -> PBO QD MAD].

Количество участников, данные основных показателей жизнедеятельности которых соответствуют предварительно заданным критериям (период многократного возрастания дозы [MAD])

Максимальные абсолютные значения и изменения основных показателей жизнедеятельности (систолического/диастолического артериального давления в положении лежа и частоты пульса в положении лежа) по сравнению с исходным уровнем были описательно суммированы в зависимости от лечения. Было предоставлено количество участников, соответствующих категориальным критериям.

Количество участников с данными основных показателей жизнедеятельности, соответствующими заранее заданным критериям (группы псориаза)

Максимальные абсолютные значения и изменения основных показателей жизнедеятельности (систолического/диастолического артериального давления в положении лежа и частоты пульса в положении лежа) по сравнению с исходным уровнем были описательно суммированы в зависимости от лечения. Было предоставлено количество участников, соответствующих категориальным критериям.

Количество участников, данные физического осмотра которых соответствуют предварительно заданным критериям (период SAD)

Физические осмотры проводились врачом, обученным помощником врача или практикующей медсестрой в соответствии с местным законодательством. Полное физикальное обследование включало осмотр головы, ушей, глаз, носа, рта, кожи, сердца и легких, лимфатических узлов, желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата и неврологической системы. В ходе обследования участников оценивали на предмет любых возможных изменений внешнего вида, дыхательной и сердечно-сосудистой систем, а также симптомов, о которых сообщали участники. Результаты считались клинически значимыми на основании решения исследователя.

Количество участников в когортах PBO SAD = количество участников в когортах [PBO SAD (3 мг, 10 мг)] + количество участников в когортах [PBO SAD -> PBO QD MAD].

Количество участников, данные физического осмотра которых соответствуют предварительно заданным критериям (период MAD)

Физические осмотры проводились врачом, обученным помощником врача или практикующей медсестрой в соответствии с местным законодательством. Полное физикальное обследование включало осмотр головы, ушей, глаз, носа, рта, кожи, сердца и легких, лимфатических узлов, желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата и неврологической системы. В ходе обследования участников оценивали на предмет любых возможных изменений внешнего вида, дыхательной и сердечно-сосудистой систем, а также симптомов, о которых сообщали участники. Результаты считались клинически значимыми на основании решения исследователя.

Количество участников, данные физического осмотра которых соответствуют заранее заданным критериям (группы псориаза)

Физические осмотры проводились врачом, обученным помощником врача или практикующей медсестрой в соответствии с местным законодательством. Полное физикальное обследование включало осмотр головы, ушей, глаз, носа, рта, кожи, сердца и легких, лимфатических узлов, желудочно-кишечного тракта, опорно-двигательного аппарата и неврологической системы. В ходе обследования участников оценивали на предмет любых возможных изменений внешнего вида, дыхательной и сердечно-сосудистой систем, а также симптомов, о которых сообщали участники. Результаты считались клинически значимыми на основании решения исследователя.

Количество участников, данные электрокардиограммы (ЭКГ) которых соответствуют предварительно заданным критериям (период SAD)

Конечные точки ЭКГ и изменения по сравнению с исходным уровнем (QTcF, PR и QRS) были резюмированы описательно по когорте и лечению с использованием предварительно определенных категорий. Было предоставлено количество участников, соответствующих категориальным критериям. Все запланированные и незапланированные моменты времени после введения дозы были подсчитаны в этих категориальных сводках. Категориальные критерии суммирования ЭКГ были следующими: 1) максимальное абсолютное значение QTcF ≥450 и <480 миллисекунд (мс), ≥480 и <500 мс. ≥500 мс; 2) максимальное увеличение QTcF ≥30 и <60 мс, ≥60 мс; 3) максимальное абсолютное значение ЧП ≥300 мс; 4) максимальное ЧСС увеличивается от исходного уровня на ≥25%, если исходный уровень >200 мс, на ≥50%, если исходный уровень ≤200 мс; 5) максимальное абсолютное значение QRS ≥140 мс; 6) максимальное увеличение QRS по сравнению с исходным уровнем ≥50%.

Количество участников в когортах PBO SAD = количество участников в когортах [PBO SAD (3 мг, 10 мг)] + количество участников в когортах [PBO SAD -> PBO QD MAD].

Количество участников, данные ЭКГ которых соответствуют предварительно заданным критериям (период MAD)

Конечные точки ЭКГ и изменения по сравнению с исходным уровнем (QTcF, PR и QRS) были резюмированы описательно по когорте и лечению с использованием предварительно определенных категорий. Было предоставлено количество участников, соответствующих категориальным критериям. Все запланированные и незапланированные моменты времени после введения дозы были подсчитаны в этих категориальных сводках. Категориальные критерии суммирования ЭКГ были следующими: 1) максимальное абсолютное значение QTcF ≥450 и <480 миллисекунд (мс), ≥480 и <500 мс. ≥500 мс; 2) максимальное увеличение QTcF ≥30 и <60 мс, ≥60 мс; 3) максимальное абсолютное значение ЧП ≥300 мс; 4) максимальное ЧСС увеличивается от исходного уровня на ≥25%, если исходный уровень >200 мс, на ≥50%, если исходный уровень ≤200 мс; 5) максимальное абсолютное значение QRS ≥140 мс; 6) максимальное увеличение QRS по сравнению с исходным уровнем ≥50%.

Количество участников, данные ЭКГ которых соответствуют заранее заданным критериям (группы псориаза)

Конечные точки ЭКГ и изменения по сравнению с исходным уровнем (QTcF, PR и QRS) были резюмированы описательно по когорте и лечению с использованием предварительно определенных категорий. Было предоставлено количество участников, соответствующих категориальным критериям. Все запланированные и незапланированные моменты времени после введения дозы были подсчитаны в этих категориальных сводках. Категориальные критерии суммирования ЭКГ были следующими: 1) максимальное абсолютное значение QTcF ≥450 и <480 миллисекунд (мс), ≥480 и <500 мс. ≥500 мс; 2) максимальное увеличение QTcF ≥30 и <60 мс, ≥60 мс; 3) максимальное абсолютное значение ЧП ≥300 мс; 4) максимальное ЧСС увеличивается от исходного уровня на ≥25%, если исходный уровень >200 мс, на ≥50%, если исходный уровень ≤200 мс; 5) максимальное абсолютное значение QRS ≥140 мс; 6) максимальное увеличение QRS по сравнению с исходным уровнем ≥50%.

Количество участников с нежелательными явлениями, вызванными лечением (TEAE), серьезными нежелательными явлениями (SAE) и выбывшими из-за нежелательных явлений (AE) (период SAD)

НЯ представлял собой любое неблагоприятное медицинское явление у участника, получавшего исследуемое лечение, без учета возможности причинно-следственной связи. СНЯ представлял собой НЯ, приведшее к любому из следующих исходов или считавшееся значимым по любой другой причине: смерть; опасные для жизни (непосредственный риск смерти); начальная или длительная стационарная госпитализация; постоянная или значительная инвалидность/недееспособность; врожденная аномалия/врожденный порок. Все явления, возникающие после начала лечения или увеличивающиеся в степени тяжести, учитывались как неотложные. События, произошедшие в период отсутствия лечения (например, вымывание или последующее наблюдение), учитывались как начало лечения и относились к предшествующему лечению. Для каждого события исследователь исследовал и получил адекватную информацию как для определения исхода, так и для оценки того, соответствует ли оно критериям классификации как СНЯ.

Когорты PBO SAD = [PBO SAD (3 мг, 10 мг)] когорты + [PBO SAD -> PBO QD MAD] когорты.

Количество участников с TEAE, SAE и выбывших из-за AE (период MAD)

НЯ представлял собой любое неблагоприятное медицинское явление у участника, получавшего исследуемое лечение, без учета возможности причинно-следственной связи. СНЯ представлял собой НЯ, приведшее к любому из следующих исходов или считавшееся значимым по любой другой причине: смерть; опасные для жизни (непосредственный риск смерти); начальная или длительная стационарная госпитализация; постоянная или значительная инвалидность/недееспособность; врожденная аномалия/врожденный порок. Все явления, возникающие после начала лечения или увеличивающиеся в степени тяжести, учитывались как неотложные. События, произошедшие в период отсутствия лечения (например, вымывание или последующее наблюдение), учитывались как начало лечения и относились к предшествующему лечению. Для каждого события исследователь исследовал и получил адекватную информацию как для определения исхода, так и для оценки того, соответствует ли оно критериям классификации как СНЯ.

Количество участников с TEAE, SAE и выбывших из-за AE (когорты псориаза)

НЯ представлял собой любое неблагоприятное медицинское явление у участника, получавшего исследуемое лечение, без учета возможности причинно-следственной связи. СНЯ представлял собой НЯ, приведшее к любому из следующих исходов или считавшееся значимым по любой другой причине: смерть; опасные для жизни (непосредственный риск смерти); начальная или длительная стационарная госпитализация; постоянная или значительная инвалидность/недееспособность; врожденная аномалия/врожденный порок. Все явления, возникающие после начала лечения или увеличивающиеся в степени тяжести, учитывались как неотложные. События, произошедшие в период отсутствия лечения (например, вымывание или последующее наблюдение), учитывались как начало лечения и относились к предшествующему лечению. Для каждого события исследователь исследовал и получил адекватную информацию как для определения исхода, так и для оценки того, соответствует ли оно критериям классификации как СНЯ.

Количество участников с лабораторными отклонениями (период SAD)

Лабораторные данные были перечислены и обобщены по лечению в соответствии со стандартами отчетности спонсора. Параметры для оценки лабораторных отклонений включали: средний корпускулярный объем эритроцитов (Ery. MCV), средний корпускулярный гемоглобин эритроцитов (Ery. MCH), ретикулоциты/эритроциты (%), лимфоциты, эозинофилы, билирубин, аспартатаминотрансфераза (АСТ), ураты, холестерин липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), холестерин липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), триглицериды, холестерин, кетоны, нитриты, лейкоцитарная эстераза, эпителиоциты, анализ мочи-бактерии.

Количество участников в когортах PBO SAD = количество участников в когортах [PBO SAD (3 мг, 10 мг)] + количество участников в когортах [PBO SAD -> PBO QD MAD].

Количество участников с лабораторными отклонениями (период MAD)

Лабораторные данные были перечислены и обобщены по лечению в соответствии со стандартами отчетности спонсора. Параметры и соответствующие первичные критерии для оценки лабораторных отклонений включали: Ery. MCV <0,9 × LLN, Эри. Средний корпускулярный гемоглобин (Ery. MCH) <0,9 × НГН или >1,1 ВГН, ретикулоциты/эритроциты (%) >1,5 × ВГН, лимфоциты <0,8 × НГН или >1,2 × ВГН, нейтрофилы <0,8 × НГН, эозинофилы >1,2 × ВГН, билирубин >1,5 × ВГН , мочевая кислота > 1,2 × ВГН, холестерин ЛПВП <0,8 × НГН, холестерин ЛПНП > 1,2 × ВГН, триглицериды > 1,3 × ВГН, бикарбонаты > 1,1 × ВГН, холестерин > 1,3 × ВГН, глюкоза в моче ≥ 1, гемоглобин в моче ≥ 1, нитрит ≥1, лейкоцитарная эстераза ≥1, эпителиальные клетки ≥6/LPF, слепки мочи >1/LPF, анализ мочи-бактерии >20/HPF, 24-часовой креатинин мочи >1,1 × ВГН.

Количество участников с лабораторными отклонениями (группы псориаза)

Лабораторные данные были перечислены и обобщены по лечению в соответствии со стандартами отчетности спонсора. Параметры и соответствующие первичные критерии для оценки лабораторных отклонений включали: ретикулоциты/эритроциты (%) >1,5 × ВГН, лимфоциты <0,8 × НГН, нейтрофилы <0,8 × НГН или >1,2 × ВГН, эозинофилы >1,2 × ВГН, билирубин >1,5 × ВГН. , аланинаминотрансфераза (АЛТ) >3,0 × ВГН, креатинин >1,3 × ВГН, ураты >1,2 × ВГН, холестерин ЛПВП <0,8 × НГН, холестерин ЛПНП >1,2 × ВГН, триглицериды >1,3 × ВГН, калий >1,1 × ВГН, бикарбонат >1,1 × ВГН, глюкоза <0,6 × НГН или >1,5 × ВГН, креатинкиназа (КК) >2,0 × ВГН, холестерин >1,3 × ВГН, глюкоза в моче ≥1, кетоны ≥1, гемоглобин в моче ≥1, билирубин в моче ≥1 , лейкоцитарная эстераза ≥1, эпителиальные клетки ≥6/LPF, анализ мочи-бактерии/HPF.

Изменение 24-часового клиренса креатинина с -1 по 10-й день (период MAD)

Изменение 24-часового клиренса креатинина на 10-й день по сравнению с -1-м днем ​​(исходный уровень) во время MAD было представлено по группам лечения.

Площадь под профилем зависимости концентрации плазмы от времени от времени 0, экстраполированного до бесконечного времени (AUCinf) (период SAD)

AUCinf = площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) от времени 0 (до введения дозы) до экстраполированного бесконечного времени (0-inf). Его получают из AUC (0-t) плюс AUC (t-inf).

Вторичный: нормализованная доза AUCinf (AUCinf[dn]) (период SAD)

AUCinf = площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени (AUC) от времени 0 (до введения дозы) до экстраполированного бесконечного времени (0-inf). Его получают из AUC (0-t) плюс AUC (t-inf). AUCinf(dn) = AUCinf/доза. Нормализованные по дозе значения AUC PF-06826647 были нанесены на график в зависимости от дозы и включали индивидуальные значения участников и среднее геометрическое для каждой дозы. Эти графики использовались, чтобы помочь понять взаимосвязь между параметрами PK в плазме и дозой.

Площадь под профилем концентрация-время от времени 0 до 24 часов (AUC24) (период SAD)

AUC24 суммировали по режиму дозирования и периоду. Он был определен линейным/логарифмическим трапецеидальным методом.

Площадь под профилем «концентрация-время» от момента времени 0 до времени последней измеряемой концентрации (AUClast) (период SAD)

AUClast суммировали по режиму дозирования и периоду. Он был определен линейным/логарифмическим трапецеидальным методом.

Нормализованная доза AUClast (AUClast[dn]) (период SAD)

AUClast(dn) = AUClast/доза. Нормализованные по дозе значения AUC PF-06826647 были нанесены на график в зависимости от дозы и включали индивидуальные значения участников и среднее геометрическое для каждой дозы. Эти графики использовались, чтобы помочь понять взаимосвязь между параметрами PK в плазме и дозой.

Максимальная концентрация в плазме (Cmax) (период SAD)

Cmax резюмировали по режиму дозирования и периоду. Это наблюдалось непосредственно по данным.

Нормализованная доза Cmax (Cmax[dn]) (период SAD)

Cmax(dn) = Cmax/доза. Для оценки взаимосвязи между Cmax и дозой была построена нормализованная доза Cmax в зависимости от дозы, которая включала индивидуальные значения участников и среднее геометрическое для каждой дозы.

Время для Cmax (Tmax) (период SAD)

Tmax суммировали по режиму дозирования и периоду. Это наблюдалось непосредственно из данных как время первого появления.

Терминальный период полувыведения из организма ((t½) (период SAD)

t1/2 суммировали по режиму дозирования и периоду. Его определяли как loge(2)/kel, где kel — константа скорости конечной фазы, рассчитанная путем линейной регрессии логарифмической линейной кривой зависимости концентрации от времени. В регрессии использовались только те точки данных, которые, как считается, описывают конечное логарифмическое линейное снижение.

Среднее время пребывания (MRT) (период SAD)

MRT = AUMCinf / AUCinf, где AUCinf — площадь под кривой первого момента от времени 0 до бесконечности.

Видимый объем распределения (Vz/F) (период SAD)

Vz/F определяется как теоретический объем, в котором необходимо равномерно распределить общее количество лекарственного средства для получения желаемой концентрации лекарственного средства в плазме. Кажущийся объем распределения после приема внутрь (Vz/F) зависит от абсорбированной фракции.

Видимый зазор (CL/F) (период SAD)

CL/F является мерой скорости, с которой препарат метаболизируется или выводится в результате нормальных биологических процессов. Клиренс после приема внутрь (очевидный пероральный клиренс) зависит от доли абсорбированной дозы. Клиренс оценивали на основе популяционного фармакокинетического (ФК) моделирования. Клиренс лекарственного средства является количественной мерой скорости, с которой лекарственное вещество удаляется из крови.

Площадь под профилем зависимости концентрации в плазме от времени в течение интервала дозирования τ (AUCτ) (период MAD, день 1)

AUCτ суммировали по режиму дозирования и периоду. Интервал дозирования представлял собой интервал τ между приемами доз препарата. В этом исследовании интервал дозирования составлял 24 часа для дозирования QD и 12 часов для дозирования BID. Он был определен линейным/логарифмическим трапецеидальным методом.

Нормализованная доза AUCτ (AUCτ[dn]) (период MAD, день 1)

Площадь под профилем зависимости концентрации в плазме от времени в течение интервала дозирования τ (AUCτ). Интервал дозирования представлял собой интервал τ между приемами доз препарата. В этом исследовании интервал дозирования τ составлял 24 часа для дозирования QD и 12 часов для дозирования BID.

AUCτ(dn) = AUCτ/доза. Чтобы оценить взаимосвязь между ФК-параметрами и дозой, AUCτ, нормализованную по дозе, строили в зависимости от дозы и включали индивидуальные значения участников и среднее геометрическое для каждой дозы.

Cmax (период MAD, день 1)

Cmax резюмировали по режиму дозирования и периоду. Это наблюдалось непосредственно по данным.

Cmax(dn) (период MAD, день 1)

Cmax(dn) = Cmax/доза. Для оценки взаимосвязи между Cmax и дозой была построена нормализованная доза Cmax в зависимости от дозы, которая включала индивидуальные значения участников и среднее геометрическое для каждой дозы.

Tmax (период MAD, день 1)

Tmax суммировали по режиму дозирования и периоду. Это наблюдалось непосредственно из данных как время первого появления.

AUCτ (период MAD, день 10)

AUCτ суммировали по режиму дозирования и периоду. Интервал дозирования представлял собой интервал τ между приемами доз препарата. В этом исследовании интервал дозирования составлял 24 часа для дозирования QD и 12 часов для дозирования BID. Он был определен линейным/логарифмическим трапецеидальным методом.

AUCτ(dn) (период MAD, день 10)

Площадь под профилем зависимости концентрации в плазме от времени в течение интервала дозирования τ (AUCτ). Интервал дозирования представлял собой интервал τ между приемами доз препарата. В этом исследовании интервал дозирования τ составлял 24 часа для дозирования QD и 12 часов для дозирования BID.

AUCτ(dn) = AUCτ/доза. Чтобы оценить взаимосвязь между ФК-параметрами и дозой, AUCτ, нормализованную по дозе, строили в зависимости от дозы и включали индивидуальные значения участников и среднее геометрическое для каждой дозы.

Cmax (период MAD, 10-й день)

Cmax резюмировали по режиму дозирования и периоду. Это наблюдалось непосредственно по данным.

Cmax(dn) (период MAD, день 10)

Cmax(dn) = Cmax/доза. Для оценки взаимосвязи между Cmax и дозой была построена нормализованная доза Cmax в зависимости от дозы, которая включала индивидуальные значения участников и среднее геометрическое для каждой дозы.

Tmax (период MAD, день 10)

Tmax суммировали по режиму дозирования и периоду. Это наблюдалось непосредственно из данных как время первого появления.

Средняя концентрация в стационарном состоянии (Cav) (период MAD, день 10)

Cav = AUCτ,ss / τ, где ss означает «в равновесном состоянии», и где интервал дозирования τ составлял 24 часа для дозирования QD и 12 часов для дозирования BID. Cav суммировали по режиму дозирования и периоду.

Самая низкая концентрация, наблюдаемая в течение интервала дозирования τ (Cmin) (период MAD, день 10)

Cmin наблюдали непосредственно по данным. Это было обобщено по режиму дозирования и периоду. Интервал дозирования представлял собой интервал τ между приемами доз препарата. В этом исследовании интервал дозирования τ составлял 24 часа для дозирования QD и 12 часов для дозирования BID.

Терминальный период полувыведения из организма ((t½) (период MAD, день 10)

t1/2 суммировали по режиму дозирования и периоду. Его определяли как loge(2)/kel, где kel — константа скорости конечной фазы, рассчитанная путем линейной регрессии логарифмической линейной кривой зависимости концентрации от времени. В регрессии использовались только те точки данных, которые, как считается, описывают конечное логарифмическое линейное снижение.

MRT (период MAD, день 10)

MRT = AUMCinf / AUCinf, где AUCinf — площадь под кривой первого момента от времени 0 до бесконечности.

Отношение пикового минимума (PTR) (период MAD, день 10)

PTR = Cmax,ss / Cmin,ss, где ss означает «в установившемся режиме». Это было обобщено по режиму дозирования и периоду.

Наблюдаемый коэффициент накопления на основе AUC (Rac) (период MAD, 10-й день)

Rac = AUCτ,ss / AUCτ,sd, где ss означает «в равновесном состоянии», а sd — «однократная доза». В этом исследовании Rac = AUCτ (день 10) / AUCτ (день 1). Rac суммировали по режиму дозирования и периоду.

Наблюдаемый коэффициент накопления на основе Cmax (Rac, Cmax) (период MAD, 10-й день)

Rac,Cmax = Cmax,ss / Cmax,sd, где ss означает «в равновесном состоянии», а sd — «однократная доза». В этом исследовании Rac, Cmax = Cmax (день 10) / Cmax (день 1). Rac,Cmax резюмировали по режиму дозирования и периоду.

Vz/F (Безумный период, день 10)

Vz/F определяется как теоретический объем, в котором необходимо равномерно распределить общее количество лекарственного средства для получения желаемой концентрации лекарственного средства в плазме. Кажущийся объем распределения после приема внутрь (Vz/F) зависит от абсорбированной фракции.

CL/F (период MAD, день 10)

CL/F является мерой скорости, с которой препарат метаболизируется или выводится в результате нормальных биологических процессов. Клиренс после приема внутрь (очевидный пероральный клиренс) зависит от доли абсорбированной дозы. Клиренс оценивали на основе популяционного фармакокинетического (ФК) моделирования. Клиренс лекарственного средства является количественной мерой скорости, с которой лекарственное вещество удаляется из крови.

Кумулятивное количество лекарственного средства, обнаруженное в моче без изменений с момента времени 0 до интервала дозирования τ часов после введения дозы (Aeτ) (период MAD, день 10)

Интервал дозирования представлял собой интервал τ между приемами доз препарата. В этом исследовании интервал дозирования τ составлял 24 часа для дозирования QD и 12 часов для дозирования BID. Aeτ = Сумма [концентрация мочи * объем образца] для каждого интервала сбора. Aer суммировали по режиму дозирования и периоду.

Процент дозы, обнаруженной в моче в неизмененном виде с момента времени 0 до интервала дозирования τ часов после введения дозы (Aeτ%) (период MAD, день 10)

Интервал дозирования представлял собой интервал τ между приемами доз препарата. В этом исследовании интервал дозирования τ составлял 24 часа для дозирования QD и 12 часов для дозирования BID. Aeτ% = Aeτ / Доза * 100. Aeτ% суммировали по режиму дозирования и периоду.

Почечный клиренс (Clr) (период MAD, день 10)

Почечный клиренс рассчитывали как кумулятивное количество препарата, выводимого в неизмененном виде с мочой в течение интервала дозирования (Aeτ), деленное на площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от нуля до конца интервала дозирования (AUCτ), где интервал дозирования составляет 24 часа для QD. дозирования и 12 часов для дозирования BID.

AUCτ (когорты псориаза)

AUCτ суммировали по режиму дозирования и периоду. Он был определен линейным/логарифмическим трапецеидальным методом.

AUCτ(dn) (когорты псориаза)

AUCτ(dn) = AUCτ/доза. Чтобы оценить взаимосвязь между ФК-параметрами и дозой, AUCτ, нормализованную по дозе, строили в зависимости от дозы и включали индивидуальные значения участников и среднее геометрическое для каждой дозы.

Cmax (когорты псориаза)

Cmax резюмировали по режиму дозирования и периоду. Это наблюдалось непосредственно по данным.

Cmax(dn) (когорты псориаза)

Cmax резюмировали по режиму дозирования и периоду. Это наблюдалось непосредственно по данным.

Tmax (когорты псориаза)

Tmax суммировали по режиму дозирования и периоду. Это наблюдалось непосредственно из данных как время первого появления.

Cav (когорты псориаза)

Cav = AUCτ,ss / τ, где ss означает «в установившемся режиме». Cav суммировали по режиму дозирования и периоду.

Cmin (когорты псориаза)

Cmin наблюдали непосредственно по данным. Это было обобщено по режиму дозирования и периоду.

Терминальный период полувыведения из организма ((t½) (когорты псориаза)

t1/2 суммировали по режиму дозирования и периоду. Его определяли как loge(2)/kel, где kel — константа скорости конечной фазы, рассчитанная путем линейной регрессии логарифмической линейной кривой зависимости концентрации от времени. В регрессии использовались только те точки данных, которые, как считается, описывают конечное логарифмическое линейное снижение.

МРТ (когорты псориаза)

MRT = AUMCinf / AUCinf, где AUCinf — площадь под кривой первого момента от времени 0 до бесконечности.

PTR (когорты псориаза)

PTR = Cmax,ss / Cmin,ss, суммировали по режиму дозирования и периоду.

Vz/F (когорты псориаза)

Vz/F определяется как теоретический объем, в котором необходимо равномерно распределить общее количество лекарственного средства для получения желаемой концентрации лекарственного средства в плазме. Кажущийся объем распределения после приема внутрь (Vz/F) зависит от абсорбированной фракции.

CL/F (когорты псориаза)

CL/F является мерой скорости, с которой препарат метаболизируется или выводится в результате нормальных биологических процессов. Клиренс после приема внутрь (очевидный пероральный клиренс) зависит от доли абсорбированной дозы. Клиренс оценивали на основе популяционного фармакокинетического (ФК) моделирования. Клиренс лекарственного средства является количественной мерой скорости, с которой лекарственное вещество удаляется из крови.

Изменение по сравнению с исходным уровнем показателей площади псориаза и индекса тяжести (PASI) на 28-й день

Комбинированная оценка тяжести поражения и площади поражения в едином балле. Тело было разделено на 4 отдела: голова, руки, туловище, ноги. Для каждого участка оценивали процент пораженной площади кожи: от 0 = 0% до 6 = 90-100%. Тяжесть оценивали по клиническим признакам: эритема, уплотнение, шелушение; шкала: от 0=нет до 4=максимум. Окончательный PASI = сумма параметров серьезности для каждой секции * оценка области * вес секции (голова: 0,1, руки: 0,2, тело: 0,3, ноги: 0,4); общий возможный диапазон баллов: от 0 = отсутствие заболевания до 72 = максимальное заболевание.