Az első humán tanulmány a PF-06826647 biztonságosságának, tolerálhatóságának és farmakológiájának értékelésére egészséges és plakkos pikkelysömörben szenvedő alanyokon

PLACEBO_COMPARATOR: Placebo tabletta

Egyéb: Placebo tabletta

Hozzáillő placebo tabletta

KÍSÉRLETI: PF-06826647 tabletta

Drog: PF-06826647 tabletta

PF-06826647 tabletta szájon át történő alkalmazásra

KÍSÉRLETI: PF-06826647 belsőleges szuszpenzió

Drog: PF-06826647 belsőleges szuszpenzió

PF-06826647 szuszpenzió szájon át történő beadásra (a belsőleges szuszpenziót csak a 3 mg-os kezdő dózisú csoportnak kell beadni)

PLACEBO_COMPARATOR: Placebo belsőleges oldat/szuszpenzió

Egyéb: Placebo belsőleges oldat/szuszpenzió

placebo belsőleges oldat egyetlen növekvő dózishoz, csak az első kohorszban

Azon résztvevők száma, akiknél az életjelekre vonatkozó adatok megfelelnek az előre meghatározott kritériumoknak (egyszeri növekvő dózis [SAD] időszak)

A létfontosságú jelek (a szisztolés/diasztolés vérnyomás [BP] és a fekvő pulzusszám [PR]) maximális abszolút értékeit és a kiindulási értékhez viszonyított változásait a kezelés leíró módon összefoglalta. Megadtuk a kategorikus kritériumoknak megfelelő résztvevők számát.

Résztvevők száma PBO SAD kohorszokban = résztvevők száma [PBO SAD (3mg, 10mg)] kohorszokban + résztvevők száma [PBO SAD -> PBO QD MAD] kohorszokban.

Azon résztvevők száma, akiknél az életjelekre vonatkozó adatok megfelelnek az előre meghatározott kritériumoknak (többszörösen növekvő dózisú [MAD] időszak)

A létfontosságú jelek (a szisztolés/diasztolés vérnyomás és a fekvő pulzusszám) maximális abszolút értékeit és a kiindulási értékhez viszonyított változásait a kezelés leíró módon összefoglalta. Megadtuk a kategorikus kritériumoknak megfelelő résztvevők számát.

Azon résztvevők száma, akiknél az életjelekre vonatkozó adatok megfelelnek az előre meghatározott kritériumoknak (psoriasis kohorsz)

A létfontosságú jelek (a szisztolés/diasztolés vérnyomás és a fekvő pulzusszám) maximális abszolút értékeit és a kiindulási értékhez viszonyított változásait a kezelés leíró módon összefoglalta. Megadtuk a kategorikus kritériumoknak megfelelő résztvevők számát.

Azon résztvevők száma, akiknek fizikai vizsgálati adatai megfelelnek az előre meghatározott kritériumoknak (SAD időszak)

A fizikális vizsgálatokat orvos, képzett orvos-asszisztens vagy gyakorló ápoló végezte, amennyiben az a helyi szabályozás szerint elfogadható. A teljes fizikális vizsgálat magában foglalta a fej, a fülek, a szemek, az orr, a száj, a bőr, a szív és a tüdő, a nyirokcsomók, a gyomor-bélrendszer, a mozgásszervi és a neurológiai rendszer vizsgálatát. A vizsgálat során felmértük a résztvevőket az általános megjelenésben, a légzőrendszerben és a szív- és érrendszerben, valamint a résztvevők által jelentett tünetek tekintetében esetlegesen bekövetkező változásokra. Az eredményeket klinikailag szignifikánsnak tekintették a vizsgáló döntése alapján.

Résztvevők száma PBO SAD kohorszokban = résztvevők száma [PBO SAD (3mg, 10mg)] kohorszokban + résztvevők száma [PBO SAD -> PBO QD MAD] kohorszokban.

Azon résztvevők száma, akiknek fizikai vizsgálati adatai megfelelnek az előre meghatározott kritériumoknak (MAD-időszak)

A fizikális vizsgálatokat orvos, képzett orvos-asszisztens vagy gyakorló ápoló végezte, amennyiben az a helyi szabályozás szerint elfogadható. A teljes fizikális vizsgálat magában foglalta a fej, a fülek, a szemek, az orr, a száj, a bőr, a szív és a tüdő, a nyirokcsomók, a gyomor-bélrendszer, a mozgásszervi és a neurológiai rendszer vizsgálatát. A vizsgálat során felmértük a résztvevőket az általános megjelenésben, a légzőrendszerben és a szív- és érrendszerben, valamint a résztvevők által jelentett tünetek tekintetében esetlegesen bekövetkező változásokra. Az eredményeket klinikailag szignifikánsnak tekintették a vizsgáló döntése alapján.

Az előre meghatározott kritériumoknak megfelelő fizikai vizsgálati adatokkal rendelkező résztvevők száma (psoriasis kohorsz)

A fizikális vizsgálatokat orvos, képzett orvos-asszisztens vagy gyakorló ápoló végezte, amennyiben az a helyi szabályozás szerint elfogadható. A teljes fizikális vizsgálat magában foglalta a fej, a fülek, a szemek, az orr, a száj, a bőr, a szív és a tüdő, a nyirokcsomók, a gyomor-bélrendszer, a mozgásszervi és a neurológiai rendszer vizsgálatát. A vizsgálat során felmértük a résztvevőket az általános megjelenésben, a légzőrendszerben és a szív- és érrendszerben, valamint a résztvevők által jelentett tünetek tekintetében esetlegesen bekövetkező változásokra. Az eredményeket klinikailag szignifikánsnak tekintették a vizsgáló döntése alapján.

Azon résztvevők száma, akiknek elektrokardiogram (EKG) adatai megfelelnek az előre meghatározott kritériumoknak (SAD időszak)

Az EKG-végpontokat és a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változásokat (QTcF, PR és QRS) kohorsz és kezelés szerint, előre meghatározott kategóriák használatával leíró módon összefoglalták. Megadtuk a kategorikus kritériumoknak megfelelő résztvevők számát. Ezekben a kategorikus összefoglalókban minden tervezett és nem tervezett adagolás utáni időpontot figyelembe vettünk. Az EKG kategorikus összegzési kritériumai a következők voltak: 1) QTcF maximális abszolút érték ≥450 és <480 milliszekundum (msec), ≥480 és <500 msec. ≥500 msec; 2) a QTcF maximális növekedése ≥30 és <60 msec, ≥60 msec; 3) PR maximális abszolút érték ≥300 msec; 4) A PR maximum ≥25%-kal nő az alapvonalhoz képest, ha az alapvonal >200 msec, ≥50%-kal, ha az alapvonal ≤200 msec; 5) QRS maximális abszolút értéke ≥140 msec; 6) A QRS maximális növekedése az alapvonalhoz képest ≥50%.

Résztvevők száma PBO SAD kohorszokban = résztvevők száma [PBO SAD (3mg, 10mg)] kohorszokban + résztvevők száma [PBO SAD -> PBO QD MAD] kohorszokban.

Azon résztvevők száma, akiknek EKG-adatok megfelelnek az előre meghatározott kritériumoknak (MAD-időszak)

Az EKG-végpontokat és a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változásokat (QTcF, PR és QRS) kohorsz és kezelés szerint, előre meghatározott kategóriák használatával leíró módon összefoglalták. Megadtuk a kategorikus kritériumoknak megfelelő résztvevők számát. Ezekben a kategorikus összefoglalókban minden tervezett és nem tervezett adagolás utáni időpontot figyelembe vettünk. Az EKG kategorikus összegzési kritériumai a következők voltak: 1) QTcF maximális abszolút érték ≥450 és <480 milliszekundum (msec), ≥480 és <500 msec. ≥500 msec; 2) a QTcF maximális növekedése ≥30 és <60 msec, ≥60 msec; 3) PR maximális abszolút érték ≥300 msec; 4) A PR maximum ≥25%-kal nő az alapvonalhoz képest, ha az alapvonal >200 msec, ≥50%-kal, ha az alapvonal ≤200 msec; 5) QRS maximális abszolút értéke ≥140 msec; 6) A QRS maximális növekedése az alapvonalhoz képest ≥50%.

Azon résztvevők száma, akiknek EKG-adatok megfelelnek az előre meghatározott kritériumoknak (psoriasis kohorsz)

Az EKG-végpontokat és a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változásokat (QTcF, PR és QRS) kohorsz és kezelés szerint, előre meghatározott kategóriák használatával leíró módon összefoglalták. Megadtuk a kategorikus kritériumoknak megfelelő résztvevők számát. Ezekben a kategorikus összefoglalókban minden tervezett és nem tervezett adagolás utáni időpontot figyelembe vettünk. Az EKG kategorikus összegzési kritériumai a következők voltak: 1) QTcF maximális abszolút érték ≥450 és <480 milliszekundum (msec), ≥480 és <500 msec. ≥500 msec; 2) a QTcF maximális növekedése ≥30 és <60 msec, ≥60 msec; 3) PR maximális abszolút érték ≥300 msec; 4) A PR maximum ≥25%-kal nő az alapvonalhoz képest, ha az alapvonal >200 msec, ≥50%-kal, ha az alapvonal ≤200 msec; 5) QRS maximális abszolút értéke ≥140 msec; 6) A QRS maximális növekedése az alapvonalhoz képest ≥50%.

A kezelés során felmerülő nemkívánatos események (TEAE), súlyos nemkívánatos események (SAE) és a nemkívánatos események miatt kilépő résztvevők száma (SAD időszak)

Az AE bármilyen nemkívánatos orvosi esemény egy olyan résztvevőnél, aki vizsgálati kezelésben részesült, tekintet nélkül az ok-okozati összefüggés lehetőségére. A SAE olyan nemkívánatos esemény volt, amely a következő kimenetelek bármelyikét eredményezte, vagy bármilyen más okból jelentősnek ítélték: halál; életveszélyes (azonnali halálveszély); kezdeti vagy hosszan tartó fekvőbeteg kórházi kezelés; tartós vagy jelentős fogyatékosság/képtelenség; veleszületett rendellenesség/születési rendellenesség. Minden olyan eseményt, amely a kezelés megkezdése után következett be, vagy egyre súlyosabbá vált, kezeléshez szükségesnek számított. A kezelésen kívüli időszakban bekövetkezett eseményeket (pl. kimosás vagy utánkövetés) kezelés alatt állónak számítottuk, és az előző kezelésnek tulajdonították. A vizsgáló minden egyes esemény esetében megfelelő információt keresett és szerzett mind az eredmény meghatározásához, mind annak értékeléséhez, hogy az megfelel-e a súlyos kórképként való besorolás kritériumainak.

PBO SAD kohorszok = [PBO SAD (3mg, 10mg)] kohorszok + [PBO SAD -> PBO QD MAD] kohorszok.

TEAE-vel, SAE-vel és AE-k miatt kilépő résztvevők száma (MAD-időszak)

Az AE bármilyen nemkívánatos orvosi esemény egy olyan résztvevőnél, aki vizsgálati kezelésben részesült, tekintet nélkül az ok-okozati összefüggés lehetőségére. A SAE olyan nemkívánatos esemény volt, amely a következő kimenetelek bármelyikét eredményezte, vagy bármilyen más okból jelentősnek ítélték: halál; életveszélyes (azonnali halálveszély); kezdeti vagy hosszan tartó fekvőbeteg kórházi kezelés; tartós vagy jelentős fogyatékosság/képtelenség; veleszületett rendellenesség/születési rendellenesség. Minden olyan eseményt, amely a kezelés megkezdése után következett be, vagy egyre súlyosabbá vált, kezeléshez szükségesnek számított. A kezelésen kívüli időszakban bekövetkezett eseményeket (pl. kimosás vagy utánkövetés) kezelés alatt állónak számítottuk, és az előző kezelésnek tulajdonították. A vizsgáló minden egyes esemény esetében megfelelő információt keresett és szerzett mind az eredmény meghatározásához, mind annak értékeléséhez, hogy az megfelel-e a súlyos kórképként való besorolás kritériumainak.

A TEAE-vel, SAE-vel és az AE-k miatt kilépő résztvevők száma (psoriasis kohorszok)

Az AE bármilyen nemkívánatos orvosi esemény egy olyan résztvevőnél, aki vizsgálati kezelésben részesült, tekintet nélkül az ok-okozati összefüggés lehetőségére. A SAE olyan nemkívánatos esemény volt, amely a következő kimenetelek bármelyikét eredményezte, vagy bármilyen más okból jelentősnek ítélték: halál; életveszélyes (azonnali halálveszély); kezdeti vagy hosszan tartó fekvőbeteg kórházi kezelés; tartós vagy jelentős fogyatékosság/képtelenség; veleszületett rendellenesség/születési rendellenesség. Minden olyan eseményt, amely a kezelés megkezdése után következett be, vagy egyre súlyosabbá vált, kezeléshez szükségesnek számított. A kezelésen kívüli időszakban bekövetkezett eseményeket (pl. kimosás vagy utánkövetés) kezelés alatt állónak számítottuk, és az előző kezelésnek tulajdonították. A vizsgáló minden egyes esemény esetében megfelelő információt keresett és szerzett mind az eredmény meghatározásához, mind annak értékeléséhez, hogy az megfelel-e a súlyos kórképként való besorolás kritériumainak.

Laboratóriumi rendellenességekkel rendelkező résztvevők száma (SAD időszak)

A laboratóriumi adatokat a szponzor jelentési szabványainak megfelelően kezelésenként felsoroltuk és összesítettük. A laboratóriumi eltérések értékelésének paraméterei a következők voltak: vörösvértestek átlagos térfogata (Ery. MCV), a vörösvértestek átlagos hemoglobinja (Ery. MCH), retikulociták/eritrociták (%), limfociták, eozinofilek, bilirubin, aszpartát aminotranszferáz (AST), urát, nagy sűrűségű lipoproteinek (HDL) koleszterin, alacsony sűrűségű lipoproteinek (LDL) koleszterin, trigliceridek, koleszterin, ketonok, nitrit, leukocita-észteráz, hámsejtek, vizelet-baktériumok.

Résztvevők száma PBO SAD kohorszokban = résztvevők száma [PBO SAD (3mg, 10mg)] kohorszokban + résztvevők száma [PBO SAD -> PBO QD MAD] kohorszokban.

Laboratóriumi rendellenességekkel rendelkező résztvevők száma (MAD időszak)

A laboratóriumi adatokat a szponzor jelentési szabványainak megfelelően kezelésenként felsoroltuk és összesítettük. A laboratóriumi eltérések értékelésének paraméterei és megfelelő elsődleges kritériumai a következők voltak: Ery. MCV <0,9 × LLN, Ery. Az átlagos corpuscularis hemoglobin (Ery. MCH) <0,9 × LLN vagy >1,1 ULN, retikulociták/eritrociták (%) >1,5 × ULN, limfociták <0,8 × LLN vagy >1,2 × ULN, neutrofilek <0,8 × LLN, eozinofilek > 1,2 × ULN, bilirubin > 1,5 × ULN , urát > 1,2 × ULN, HDL koleszterin < 0,8 × LLN, LDL koleszterin > 1,2 × ULN, trigliceridek > 1,3 × ULN, bikarbonát > 1,1 × ULN, koleszterin > 1,3 × ULN, vizelet glükóz ≥1, vizelet hemoglobin ≥1, nitrit ≥1, leukocita-észteráz ≥1, hámsejtek ≥6/LPF, vizelet-öntvények >1/LPF, vizelet-baktériumok >20/HPF, vizelet 24 órás kreatinin >1,1 × ULN.

Laboratóriumi eltérésekkel rendelkező résztvevők száma (psoriasis kohorsz)

A laboratóriumi adatokat a szponzor jelentési szabványainak megfelelően kezelésenként felsoroltuk és összesítettük. A laboratóriumi eltérések értékelésének paraméterei és megfelelő elsődleges kritériumai a következők voltak: retikulociták/eritrociták (%) >1,5 × ULN, limfociták <0,8 × LLN, neutrofilek <0,8 × LLN vagy >1,2 × ULN, eozinofilek > 1,2 × ULN, bilirubin > 1,5 × ULN alanin-aminotranszferáz (ALT) >3,0 × ULN, kreatinin >1,3 × ULN, urát >1,2 × ULN, HDL-koleszterin <0,8 × LLN, LDL-koleszterin >1,2 × ULN, trigliceridek >1,3 × ULN, kálium >1,1 × ULN, bikarbonát >1,1 × ULN, glükóz <0,6 × LLN vagy >1,5 × ULN, kreatin kináz (CK) > 2,0 × ULN, koleszterin > 1,3 × ULN, vizelet glükóz ≥1, ketonok ≥1, vizelet hemoglobin ≥1, vizelet bilirubin , leukocita-észteráz ≥1, hámsejtek ≥6/LPF, vizelet-baktériumok/HPF.

A 24 órás kreatinin-clearance változása a -1. naptól a 10. napon (MAD időszak)

A 24 órás kreatinin-clearance változását a 10. napon a -1. naptól (alapvonal) a MAD alatt a kezelési csoportok mutatták be.

A plazmakoncentráció-idő profil alatti terület 0-tól végtelenig extrapolálva (AUCinf) (SAD periódus)

AUCinf = a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) a 0. időponttól (dózis előtt) az extrapolált végtelen időig (0-inf). Ezt az AUC (0-t) plusz AUC (t-inf) értékből kapják.

Másodlagos: Dózisnormalizált AUCinf (AUCinf[dn]) (SAD periódus)

AUCinf = a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) a 0. időponttól (dózis előtt) az extrapolált végtelen időig (0-inf). Ezt az AUC (0-t) plusz AUC (t-inf) értékből kapják. AUCinf(dn) = AUCinf/dózis. A PF-06826647 dózissal normalizált AUC-értékeit ábrázoltuk a dózis függvényében, és tartalmazta az egyes résztvevők értékeit és az egyes dózisok geometriai átlagait. Ezeket a diagramokat használtuk a plazma PK paraméterei és a dózis közötti kapcsolat megértéséhez.

A koncentráció-idő profil alatti terület 0 és 24 óra között (AUC24) (SAD időszak)

Az AUC24-et adagolási rend és periódus szerint összegeztük. Lineáris/log trapéz módszerrel határoztuk meg.

A koncentráció-idő profil alatti terület 0 időponttól az utolsó számszerűsíthető koncentráció időpontjáig (AUClast) (SAD időszak)

Az AUClast az adagolási rend és az időszak szerint lett összefoglalva. Lineáris/log trapéz módszerrel határoztuk meg.

Dózis normalizált AUClast (AUClast[dn]) (SAD periódus)

AUClast(dn) = AUClast/dózis. A PF-06826647 dózissal normalizált AUC-értékeit ábrázoltuk a dózis függvényében, és tartalmazták az egyes résztvevők értékeit és az egyes dózisok geometriai átlagait. Ezeket a diagramokat használtuk a plazma PK paraméterei és a dózis közötti kapcsolat megértéséhez.

Maximális plazmakoncentráció (Cmax) (SAD időszak)

A Cmax-ot az adagolási rend és az időszak szerint összegezték. Közvetlenül az adatokból volt megfigyelhető.

Dózis Normalizált Cmax (Cmax[dn]) (SAD periódus)

Cmax(dn) = Cmax / dózis. A Cmax és a dózis közötti kapcsolat értékeléséhez a dózissal normalizált Cmax-ot ábrázoltuk a dózis függvényében, és tartalmazta az egyes résztvevők értékeit és az egyes dózisok geometriai átlagait.

A Cmax (Tmax) ideje (SAD időszak)

A Tmax-ot az adagolási rend és az időszak szerint összegezték. Közvetlenül az adatokból volt megfigyelhető, mint az első előfordulás időpontja.

A terminál megszüntetésének felezési ideje ((t½) (SAD időszak)

A t1/2-t adagolási rend és periódus szerint összegeztük. Ezt a loge(2)/kel módszerrel határoztuk meg, ahol a kel a végfázis sebességi állandója, amelyet a log lineáris koncentráció-idő görbe lineáris regressziójával számítottunk ki. Csak azokat az adatpontokat használtuk a regresszióban, amelyek a terminális log lineáris csökkenést leírják.

Átlagos tartózkodási idő (MRT) (SAD időszak)

MRT = AUMCinf / AUCinf, ahol AUMCinf az első pillanatgörbe alatti terület 0 időponttól a végtelenig.

Látszólagos eloszlási mennyiség (Vz/F) (SAD időszak)

A Vz/F az az elméleti térfogat, amelyben a gyógyszer teljes mennyiségét egyenletesen kell elosztani a gyógyszer kívánt plazmakoncentrációjának eléréséhez. Az orális adagolás utáni látszólagos megoszlási térfogatot (Vz/F) az abszorbeált frakció befolyásolja.

Látszólagos engedély (CL/F) (SAD időszak)

A CL/F annak a sebességnek a mértéke, amellyel a gyógyszer normális biológiai folyamatok során metabolizálódik vagy eliminálódik. Az orális adagolás után elért clearance-t (a látszólagos orális clearance) befolyásolja az abszorbeált dózis hányada. A clearance-t populációs farmakokinetikai (PK) modellezéssel becsülték meg. A gyógyszer-clearance a gyógyszeranyag vérből való eltávolításának sebességének mennyiségi mérőszáma.

A plazmakoncentráció-idő profil alatti terület az adagolási intervallumon τ (AUCτ) (MAD időszak 1. nap)

Az AUCτ-t az adagolási rend és az időszak szerint összegeztük. Az adagolási intervallum a gyógyszer dózisainak beadása közötti τ intervallum volt. Ebben a vizsgálatban az adagolási intervallum 24 óra volt a QD adagolásnál és 12 óra a BID adagolásnál. Lineáris/log trapéz módszerrel határoztuk meg.

Normalizált dózis AUCτ (AUCτ[dn]) (MAD időszak 1. nap)

A plazmakoncentráció-idő profil alatti terület a τ adagolási intervallumon (AUCτ). Az adagolási intervallum a gyógyszer dózisainak beadása közötti τ intervallum volt. Ebben a vizsgálatban a τ adagolási intervallum QD adagolás esetén 24 óra, kétszeri beadás esetén 12 óra volt.

AUCτ(dn) = AUCτ / dózis. A farmakokinetikai paraméterek és a dózis közötti kapcsolat értékeléséhez a dózis normalizált AUCτ-t ábrázoltuk a dózis függvényében, és tartalmazta az egyes résztvevők értékeit és az egyes dózisok geometriai átlagait.

Cmax (MAD időszak 1. nap)

A Cmax-ot az adagolási rend és az időszak szerint összegezték. Közvetlenül az adatokból volt megfigyelhető.

Cmax(dn) (MAD időszak 1. nap)

Cmax(dn) = Cmax / dózis. A Cmax és a dózis közötti kapcsolat értékeléséhez a dózissal normalizált Cmax-ot ábrázoltuk a dózis függvényében, és tartalmazta az egyes résztvevők értékeit és az egyes dózisok geometriai átlagait.

Tmax (MAD időszak 1. nap)

A Tmax-ot az adagolási rend és az időszak szerint összegezték. Közvetlenül az adatokból volt megfigyelhető, mint az első előfordulás időpontja.

AUCτ (MAD időszak 10. nap)

Az AUCτ-t az adagolási rend és az időszak szerint összegeztük. Az adagolási intervallum a gyógyszer dózisainak beadása közötti τ intervallum volt. Ebben a vizsgálatban az adagolási intervallum 24 óra volt a QD adagolásnál és 12 óra a BID adagolásnál. Lineáris/log trapéz módszerrel határoztuk meg.

AUCτ(dn) (MAD időszak 10. nap)

A plazmakoncentráció-idő profil alatti terület a τ adagolási intervallumon (AUCτ). Az adagolási intervallum a gyógyszer dózisainak beadása közötti τ intervallum volt. Ebben a vizsgálatban a τ adagolási intervallum QD adagolás esetén 24 óra, kétszeri beadás esetén 12 óra volt.

AUCτ(dn) = AUCτ / dózis. A farmakokinetikai paraméterek és a dózis közötti kapcsolat értékeléséhez a dózis normalizált AUCτ-t ábrázoltuk a dózis függvényében, és tartalmazta az egyes résztvevők értékeit és az egyes dózisok geometriai átlagait.

Cmax (MAD időszak 10. nap)

A Cmax-ot az adagolási rend és az időszak szerint összegezték. Közvetlenül az adatokból volt megfigyelhető.

Cmax(dn) (MAD időszak 10. nap)

Cmax(dn) = Cmax / dózis. A Cmax és a dózis közötti kapcsolat értékeléséhez a dózissal normalizált Cmax-ot ábrázoltuk a dózis függvényében, és tartalmazta az egyes résztvevők értékeit és az egyes dózisok geometriai átlagait.

Tmax (MAD időszak 10. nap)

A Tmax-ot az adagolási rend és az időszak szerint összegezték. Közvetlenül az adatokból volt megfigyelhető, mint az első előfordulás időpontja.

Átlagos koncentráció egyensúlyi állapotban (Cav) (MAD időszak 10. nap)

Cav = AUCτ,ss / τ, ahol ss jelentése „egyensúlyi állapotban”, és ahol a τ adagolási intervallum QD adagolás esetén 24 óra, BID adagolás esetén 12 óra volt. A Cav-t adagolási rend és periódus szerint összegeztük.

Az adagolási intervallum alatt megfigyelt legalacsonyabb koncentráció τ (Cmin) (MAD periódus 10. nap)

A Cmin-t közvetlenül az adatokból figyelték meg. Ezt az adagolási rend és az időszak szerint foglaltuk össze. Az adagolási intervallum a gyógyszer dózisainak beadása közötti τ intervallum volt. Ebben a vizsgálatban a τ adagolási intervallum QD adagolás esetén 24 óra, kétszeri beadás esetén 12 óra volt.

A terminál megszüntetésének felezési ideje ((t½) (MAD időszak 10. napja)

A t1/2-t adagolási rend és periódus szerint összegeztük. Ezt a loge(2)/kel módszerrel határoztuk meg, ahol a kel a végfázis sebességi állandója, amelyet a log lineáris koncentráció-idő görbe lineáris regressziójával számítottunk ki. Csak azokat az adatpontokat használtuk a regresszióban, amelyek a terminális log lineáris csökkenést leírják.

MRT (MAD időszak 10. nap)

MRT = AUMCinf / AUCinf, ahol AUMCinf az első pillanatgörbe alatti terület 0 időponttól a végtelenig.

Csúcsmélységi arány (PTR) (MAD időszak 10. nap)

PTR = Cmax,ss / Cmin,ss, ahol az ss jelentése „egyensúlyi állapotban”. Ezt az adagolási rend és az időszak szerint foglaltuk össze.

Megfigyelt felhalmozódási arány az AUC (Rac) alapján (MAD időszak 10. nap)

Rac = AUCτ,ss / AUCτ,sd, ahol az ss jelentése „egyensúlyi állapotban”, az sd pedig „egyszeri dózis”. Ebben a vizsgálatban Rac = AUCτ(10. nap) / AUCτ(1. nap). A Rac-et adagolási rend és periódus szerint összegeztük.

Megfigyelt felhalmozódási arány a Cmax (Rac, Cmax) alapján (MAD időszak 10. nap)

Rac,Cmax = Cmax,ss / Cmax,sd, ahol az ss jelentése „egyensúlyi állapotban”, az sd pedig „egyszeri dózis”. Ebben a vizsgálatban Rac,Cmax = Cmax(10. nap) / Cmax(1. nap). A Rac,Cmax-ot adagolási rend és periódus szerint összegeztük.

Vz/F (MAD időszak 10. nap)

A Vz/F az az elméleti térfogat, amelyben a gyógyszer teljes mennyiségét egyenletesen kell elosztani a gyógyszer kívánt plazmakoncentrációjának eléréséhez. Az orális adagolás utáni látszólagos megoszlási térfogatot (Vz/F) az abszorbeált frakció befolyásolja.

CL/F (MAD időszak 10. nap)

A CL/F annak a sebességnek a mértéke, amellyel a gyógyszer normális biológiai folyamatok során metabolizálódik vagy eliminálódik. Az orális adagolás után elért clearance-t (a látszólagos orális clearance) befolyásolja az abszorbeált dózis hányada. A clearance-t populációs farmakokinetikai (PK) modellezéssel becsülték meg. A gyógyszer-clearance a gyógyszeranyag vérből való eltávolításának sebességének mennyiségi mérőszáma.

A vizeletben változatlan formában visszanyert gyógyszer kumulatív mennyisége a 0. időponttól az adagolási intervallumig τ óra az adagolás után (Aeτ) (MAD időszak 10. nap)

Az adagolási intervallum a gyógyszer dózisainak beadása közötti τ intervallum volt. Ebben a vizsgálatban a τ adagolási intervallum QD adagolás esetén 24 óra, kétszeri beadás esetén 12 óra volt. Aeτ = [vizeletkoncentráció * mintatérfogat] összege az egyes gyűjtési intervallumokra. Az Aer-t adagolási rend és periódus szerint összegeztük.

A vizeletben változatlan formában visszanyert dózis százalékos aránya a 0. időponttól az adagolási intervallumig τ óra az adagolás után (Aeτ%) (MAD időszak 10. nap)

Az adagolási intervallum a gyógyszer dózisainak beadása közötti τ intervallum volt. Ebben a vizsgálatban a τ adagolási intervallum QD adagolás esetén 24 óra, kétszeri beadás esetén 12 óra volt. Aeτ% = Aeτ / Dózis * 100. Az Aeτ% az adagolási rend és az időszak szerint lett összefoglalva.

Vese clearance (Clr) (MAD periódus 10. nap)

A renális clearance-t az adagolási intervallum alatt a vizeletben változatlan formában visszanyert gyógyszer kumulatív mennyiségeként (Aeτ) osztva a plazmakoncentráció-időgörbe alatti területtel a nulla időponttól az adagolási intervallum végéig (AUCτ), ahol az adagolási intervallum 24 óra QD esetén. adagolás és 12 óra BID adagolás esetén.

AUCτ (psoriasis kohorszok)

Az AUCτ-t az adagolási rend és az időszak szerint összegeztük. Lineáris/log trapéz módszerrel határoztuk meg.

AUCτ(dn) (psoriasis kohorszok)

AUCτ(dn) = AUCτ / dózis. A farmakokinetikai paraméterek és a dózis közötti kapcsolat értékeléséhez a dózis normalizált AUCτ-t ábrázoltuk a dózis függvényében, és tartalmazta az egyes résztvevők értékeit és az egyes dózisok geometriai átlagait.

Cmax (psoriasis kohorsz)

A Cmax-ot az adagolási rend és az időszak szerint összegezték. Közvetlenül az adatokból volt megfigyelhető.

Cmax(dn) (psoriasis kohorsz)

A Cmax-ot az adagolási rend és az időszak szerint összegezték. Közvetlenül az adatokból volt megfigyelhető.

Tmax (psoriasis kohorszok)

A Tmax-ot az adagolási rend és az időszak szerint összegezték. Közvetlenül az adatokból volt megfigyelhető, mint az első előfordulás időpontja.

Cav (psoriasis kohorszok)

Cav = AUCτ,ss / τ, ahol ss jelentése 'stacionárius állapotban'. A Cav-t adagolási rend és periódus szerint összegeztük.

Cmin (psoriasis kohorszok)

A Cmin-t közvetlenül az adatokból figyelték meg. Ezt az adagolási rend és az időszak szerint foglaltuk össze.

Terminális eliminációs felezési idő ((t½) (psoriasis kohorsz)

A t1/2-t adagolási rend és periódus szerint összegeztük. Ezt a loge(2)/kel módszerrel határoztuk meg, ahol a kel a végfázis sebességi állandója, amelyet a log lineáris koncentráció-idő görbe lineáris regressziójával számítottunk ki. Csak azokat az adatpontokat használtuk a regresszióban, amelyek a terminális log lineáris csökkenést leírják.

MRT (psoriasis kohorszok)

MRT = AUMCinf / AUCinf, ahol AUMCinf az első pillanatgörbe alatti terület 0 időponttól a végtelenig.

PTR (psoriasis kohorszok)

PTR = Cmax,ss / Cmin,ss, adagolási rend és periódus szerint foglaltuk össze.

Vz/F (psoriasis kohorszok)

A Vz/F az az elméleti térfogat, amelyben a gyógyszer teljes mennyiségét egyenletesen kell elosztani a gyógyszer kívánt plazmakoncentrációjának eléréséhez. Az orális adagolás utáni látszólagos megoszlási térfogatot (Vz/F) az abszorbeált frakció befolyásolja.

CL/F (psoriasis kohorszok)

A CL/F annak a sebességnek a mértéke, amellyel a gyógyszer normális biológiai folyamatok során metabolizálódik vagy eliminálódik. Az orális adagolás után elért clearance-t (a látszólagos orális clearance) befolyásolja az abszorbeált dózis hányada. A clearance-t populációs farmakokinetikai (PK) modellezéssel becsülték meg. A gyógyszer-clearance a gyógyszeranyag vérből való eltávolításának sebességének mennyiségi mérőszáma.

Változás a kiindulási értékhez képest a pikkelysömör terület és súlyossági index (PASI) pontszámában a 28. napon

Az elváltozás súlyosságának és az érintett területnek a kombinált értékelése egyetlen pontban. A testet 4 részre osztották: fej, karok, törzs, lábak. Minden egyes szakasz esetében az érintett bőrfelület százalékos arányát becsülték: 0 = 0% és 6 = 90-100%. A súlyosságot a klinikai tünetek alapján becsülték meg: bőrpír, induráció, hámlás; skála: 0 = nincs - 4 = maximum. Végső PASI = az egyes szakaszokra vonatkozó súlyossági paraméterek összege*területi pontszám*a szakasz súlya (fej: 0,1, karok: 0,2, test: 0,3, lábak: 0,4); teljes lehetséges pontszám tartomány: 0 = nincs betegség - 72 = maximális betegség.