En første i menneskelig studie for å evaluere sikkerhet, tolerabilitet og farmakologi av PF-06826647 hos friske personer og personer med plakkpsoriasis

PLACEBO_COMPARATOR: Placebo tablett

Annen: Placebo tablett

Matchende placebotablett

EKSPERIMENTELL: PF-06826647 nettbrett

Legemiddel: PF-06826647 nettbrett

PF-06826647 tablett for oral administrering

EKSPERIMENTELL: PF-06826647 oral suspensjon

Legemiddel: PF-06826647 oral suspensjon

PF-06826647 suspensjon for oral administrering (oral suspensjon skal kun administreres til 3 mg startdose-kohorten)

PLACEBO_COMPARATOR: Placebo mikstur/suspensjon

Annen: Placebo mikstur/suspensjon

placebo mikstur for den enkelt stigende dosen, kun første kohort

Antall deltakere med vitale tegn-data som oppfyller forhåndsspesifiserte kriterier (enkelt stigende dose [SAD]-periode)

Maksimale absolutte verdier og endringer fra baseline for vitale tegn (for liggende systolisk/diastolisk blodtrykk [BP] og liggende pulsfrekvens [PR]) ble oppsummert beskrivende ved behandling. Antall deltakere som oppfyller de kategoriske kriteriene ble oppgitt.

Antall deltakere i PBO SAD-kull = antall deltakere i [PBO SAD (3mg, 10mg)]-kull + antall deltakere i [PBO SAD -> PBO QD MAD]-kull.

Antall deltakere med vitale tegn-data oppfyller forhåndsspesifiserte kriterier (Multiple Ascending Dose [MAD]-periode)

Maksimale absolutte verdier og endringer fra baseline for vitale tegn (for liggende systolisk/diastolisk blodtrykk og liggende puls) ble oppsummert beskrivende ved behandling. Antall deltakere som oppfyller de kategoriske kriteriene ble oppgitt.

Antall deltakere med vitale tegn som oppfyller forhåndsspesifiserte kriterier (psoriasiskohorter)

Maksimale absolutte verdier og endringer fra baseline for vitale tegn (for liggende systolisk/diastolisk blodtrykk og liggende puls) ble oppsummert beskrivende ved behandling. Antall deltakere som oppfyller de kategoriske kriteriene ble oppgitt.

Antall deltakere med fysiske undersøkelsesdata som oppfyller forhåndsspesifiserte kriterier (SAD-periode)

Fysiske undersøkelser ble utført av en lege, utdannet legeassistent eller sykepleier som akseptabelt i henhold til lokale forskrifter. En fullstendig fysisk undersøkelse inkluderte hode, ører, øyne, nese, munn, hud, hjerte og lungeundersøkelser, lymfeknuter, gastrointestinale, muskel- og skjelettsystemer og nevrologiske systemer. Undersøkelsen vurderte deltakerne for eventuelle endringer i generelt utseende, luftveier og kardiovaskulære systemer, samt mot deltakerrapporterte symptomer. Funnene ble ansett for å være klinisk signifikante basert på etterforskerens beslutning.

Antall deltakere i PBO SAD-kull = antall deltakere i [PBO SAD (3mg, 10mg)]-kull + antall deltakere i [PBO SAD -> PBO QD MAD]-kull.

Antall deltakere med fysiske undersøkelsesdata som oppfyller forhåndsspesifiserte kriterier (MAD-periode)

Fysiske undersøkelser ble utført av en lege, utdannet legeassistent eller sykepleier som akseptabelt i henhold til lokale forskrifter. En fullstendig fysisk undersøkelse inkluderte hode, ører, øyne, nese, munn, hud, hjerte og lungeundersøkelser, lymfeknuter, gastrointestinale, muskel- og skjelettsystemer og nevrologiske systemer. Undersøkelsen vurderte deltakerne for eventuelle endringer i generelt utseende, luftveier og kardiovaskulære systemer, samt mot deltakerrapporterte symptomer. Funnene ble ansett for å være klinisk signifikante basert på etterforskerens beslutning.

Antall deltakere med fysiske undersøkelsesdata som oppfyller forhåndsspesifiserte kriterier (psoriasis-kohorter)

Fysiske undersøkelser ble utført av en lege, utdannet legeassistent eller sykepleier som akseptabelt i henhold til lokale forskrifter. En fullstendig fysisk undersøkelse inkluderte hode, ører, øyne, nese, munn, hud, hjerte og lungeundersøkelser, lymfeknuter, gastrointestinale, muskel- og skjelettsystemer og nevrologiske systemer. Undersøkelsen vurderte deltakerne for eventuelle endringer i generelt utseende, luftveier og kardiovaskulære systemer, samt mot deltakerrapporterte symptomer. Funnene ble ansett for å være klinisk signifikante basert på etterforskerens beslutning.

Antall deltakere med elektrokardiogram (EKG) data oppfyller forhåndsspesifiserte kriterier (SAD-periode)

EKG-endepunkter og endringer fra baseline (QTcF, PR og QRS) ble oppsummert beskrivende etter kohort og behandling ved bruk av forhåndsdefinerte kategorier. Antall deltakere som oppfyller de kategoriske kriteriene ble oppgitt. Alle planlagte og ikke-planlagte tidspunkter etter dose ble talt i disse kategoriske sammendragene. Kategoriske oppsummeringskriterier for EKG var som følger: 1) QTcF maksimal absolutt verdi ≥450 og <480 millisekund (ms), ≥480 og <500 msek. ≥500 msek; 2) QTcF maksimal økning ≥30 og <60 ms, ≥60 ms; 3) PR maksimal absolutt verdi ≥300 msek; 4) PR-maksimum øker fra baseline ≥25 % hvis baseline >200 msek, ≥50 % hvis baseline ≤200 msek; 5) QRS maksimal absolutte verdi ≥140 msek; 6) QRS maksimal økning fra baseline ≥50 %.

Antall deltakere i PBO SAD-kull = antall deltakere i [PBO SAD (3mg, 10mg)]-kull + antall deltakere i [PBO SAD -> PBO QD MAD]-kull.

Antall deltakere med EKG-data som møter forhåndsspesifiserte kriterier (MAD-periode)

EKG-endepunkter og endringer fra baseline (QTcF, PR og QRS) ble oppsummert beskrivende etter kohort og behandling ved bruk av forhåndsdefinerte kategorier. Antall deltakere som oppfyller de kategoriske kriteriene ble oppgitt. Alle planlagte og ikke-planlagte tidspunkter etter dose ble talt i disse kategoriske sammendragene. Kategoriske oppsummeringskriterier for EKG var som følger: 1) QTcF maksimal absolutt verdi ≥450 og <480 millisekund (ms), ≥480 og <500 msek. ≥500 msek; 2) QTcF maksimal økning ≥30 og <60 ms, ≥60 ms; 3) PR maksimal absolutt verdi ≥300 msek; 4) PR-maksimum øker fra baseline ≥25 % hvis baseline >200 msek, ≥50 % hvis baseline ≤200 msek; 5) QRS maksimal absolutte verdi ≥140 msek; 6) QRS maksimal økning fra baseline ≥50 %.

Antall deltakere med EKG-data som oppfyller forhåndsspesifiserte kriterier (psoriasiskohorter)

EKG-endepunkter og endringer fra baseline (QTcF, PR og QRS) ble oppsummert beskrivende etter kohort og behandling ved bruk av forhåndsdefinerte kategorier. Antall deltakere som oppfyller de kategoriske kriteriene ble oppgitt. Alle planlagte og ikke-planlagte tidspunkter etter dose ble talt i disse kategoriske sammendragene. Kategoriske oppsummeringskriterier for EKG var som følger: 1) QTcF maksimal absolutt verdi ≥450 og <480 millisekund (ms), ≥480 og <500 msek. ≥500 msek; 2) QTcF maksimal økning ≥30 og <60 ms, ≥60 ms; 3) PR maksimal absolutt verdi ≥300 msek; 4) PR-maksimum øker fra baseline ≥25 % hvis baseline >200 msek, ≥50 % hvis baseline ≤200 msek; 5) QRS maksimal absolutte verdi ≥140 msek; 6) QRS maksimal økning fra baseline ≥50 %.

Antall deltakere med behandlingsoppståtte bivirkninger (TEAE), alvorlige bivirkninger (SAE) og som trakk seg på grunn av bivirkninger (AE) (SAD-periode)

En AE var enhver uheldig medisinsk hendelse hos en deltaker som mottok studiebehandling uten hensyn til muligheten for årsakssammenheng. En SAE var en AE som resulterte i ett av følgende utfall eller ansett som betydelig av en annen grunn: død; livstruende (umiddelbar risiko for død); innledende eller langvarig innleggelse på sykehus; vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet; medfødt anomali/fødselsdefekt. Alle hendelser som inntraff etter behandlingsstart eller økte i alvorlighetsgrad ble regnet som behandlingsoppstart. Hendelser som skjedde i en ikke-behandlingsperiode (f.eks. utvasking eller oppfølging) ble regnet som oppstått behandling og tilskrevet den forrige behandlingen som ble tatt. For hver hendelse forfulgte etterforskeren og innhentet tilstrekkelig informasjon både for å fastslå utfallet og for å vurdere om det oppfyller kriteriene for klassifisering som en SAE.

PBO SAD-kohorter = [PBO SAD (3mg, 10mg)]-kohorter + [PBO SAD -> PBO QD MAD]-kohorter.

Antall deltakere med TEAE, SAE og som trakk seg på grunn av AE (MAD-periode)

En AE var enhver uheldig medisinsk hendelse hos en deltaker som mottok studiebehandling uten hensyn til muligheten for årsakssammenheng. En SAE var en AE som resulterte i ett av følgende utfall eller ansett som betydelig av en annen grunn: død; livstruende (umiddelbar risiko for død); innledende eller langvarig innleggelse på sykehus; vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet; medfødt anomali/fødselsdefekt. Alle hendelser som inntraff etter behandlingsstart eller økte i alvorlighetsgrad ble regnet som behandlingsoppstart. Hendelser som skjedde i en ikke-behandlingsperiode (f.eks. utvasking eller oppfølging) ble regnet som oppstått behandling og tilskrevet den forrige behandlingen som ble tatt. For hver hendelse forfulgte etterforskeren og innhentet tilstrekkelig informasjon både for å fastslå utfallet og for å vurdere om det oppfyller kriteriene for klassifisering som en SAE.

Antall deltakere med TEAE, SAE og som trakk seg på grunn av AE (Psoriasis Cohorts)

En AE var enhver uheldig medisinsk hendelse hos en deltaker som mottok studiebehandling uten hensyn til muligheten for årsakssammenheng. En SAE var en AE som resulterte i ett av følgende utfall eller ansett som betydelig av en annen grunn: død; livstruende (umiddelbar risiko for død); innledende eller langvarig innleggelse på sykehus; vedvarende eller betydelig funksjonshemming/inhabilitet; medfødt anomali/fødselsdefekt. Alle hendelser som inntraff etter behandlingsstart eller økte i alvorlighetsgrad ble regnet som behandlingsoppstart. Hendelser som skjedde i en ikke-behandlingsperiode (f.eks. utvasking eller oppfølging) ble regnet som oppstått behandling og tilskrevet den forrige behandlingen som ble tatt. For hver hendelse forfulgte etterforskeren og innhentet tilstrekkelig informasjon både for å fastslå utfallet og for å vurdere om det oppfyller kriteriene for klassifisering som en SAE.

Antall deltakere med laboratorieavvik (SAD-periode)

Laboratoriedata ble listet opp og oppsummert etter behandling i samsvar med sponsorrapporteringsstandardene. Parametre for evaluering av laboratorieavvik inkluderte: erytrocytt gjennomsnittlig korpuskulært volum (Ery. MCV), erytrocytt gjennomsnittlig korpuskulært hemoglobin (Ery. MCH), retikulocytter/erytrocytter (%), limfocytter, eosinofiler, bilirubin, aspartataminotransferase (AST), urat, høydensitetslipoproteiner (HDL) kolesterol, lavdensitetslipoproteiner (LDL) kolesterol, triglyserider, kolesterol, nitrite, ketoner, leukocyttesterase, epitelceller, urinanalyse-bakterier.

Antall deltakere i PBO SAD-kull = antall deltakere i [PBO SAD (3mg, 10mg)]-kull + antall deltakere i [PBO SAD -> PBO QD MAD]-kull.

Antall deltakere med laboratorieavvik (MAD-periode)

Laboratoriedata ble listet opp og oppsummert etter behandling i samsvar med sponsorrapporteringsstandardene. Parametre og tilsvarende primærkriterier for evaluering av laboratorieavvik inkluderte: Ery. MCV <0,9 × LLN, Ery. Gjennomsnittlig korpuskulært hemoglobin (Ery. MCH) <0,9 × LLN eller >1,1 ULN, retikulocytter/erytrocytter (%) >1,5 × ULN, lymfocytter <0,8 × LLN eller >1,2 × ULN, nøytrofiler <0,8 × LLN, eosinofiler >1,2 × ULN, bilirubin >1. , urat >1,2 × ULN, HDL-kolesterol <0,8 × LLN, LDL-kolesterol >1,2 × ULN, triglyserider >1,3 × ULN, bikarbonat >1,1 × ULN, kolesterol >1,3 × ULN, uringlukose ≥1, nitriin hemoglobin ≥1, leukocyttesterase ≥1, epitelceller ≥6/LPF, urinanalyse-støp >1/LPF, urinanalyse-bakterier >20/HPF, urin 24 timer kreatinin >1,1 × ULN.

Antall deltakere med laboratorieavvik (Psoriasis-kohorter)

Laboratoriedata ble listet opp og oppsummert etter behandling i samsvar med sponsorrapporteringsstandardene. Parametre og tilsvarende primære kriterier for evaluering av laboratorieavvik inkluderte: retikulocytter/erytrocytter (%) >1,5 × ULN, lymfocytter <0,8 × LLN, nøytrofiler <0,8 × LLN eller >1,2 × ULN, eosinofiler >1,2 × ULN, bilirubin >1. , alaninaminotransferase (ALT) >3,0 × ULN, kreatinin >1,3 × ULN, urat >1,2 × ULN, HDL-kolesterol <0,8 × LLN, LDL-kolesterol >1,2 × ULN, triglyserider >1,3 × ULN, bikarbonat ULN >1. >1,1 × ULN, glukose <0,6 × LLN eller >1,5 × ULN, kreatinkinase (CK) >2,0 × ULN, kolesterol >1,3 × ULN, uringlukose ≥1, ketoner ≥1, urin hemoglobin ≥1, urin bilir , leukocyttesterase ≥1, epitelceller ≥6/LPF, urinanalyse-bakterier/HPF.

Endring i 24-timers kreatininclearance fra dag -1 på dag 10 (MAD-periode)

Endring i 24-timers kreatininclearance på dag 10 fra dag -1 (grunnlinje) under MAD ble presentert av behandlingsgruppen.

Areal under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen fra tid 0 ekstrapolert til uendelig tid (AUCinf) (SAD-periode)

AUCinf = Arealet under plasmakonsentrasjonen versus tidskurven (AUC) fra tid 0 (pre-dose) til ekstrapolert uendelig tid (0-inf). Den er hentet fra AUC (0-t) pluss AUC (t-inf).

Sekundær: Dosenormalisert AUCinf (AUCinf[dn]) (SAD-periode)

AUCinf = Arealet under plasmakonsentrasjonen versus tidskurven (AUC) fra tid 0 (pre-dose) til ekstrapolert uendelig tid (0-inf). Den er hentet fra AUC (0-t) pluss AUC (t-inf). AUCinf(dn) = AUCinf / dose. Dosenormaliserte AUC-verdier for PF-06826647 ble plottet mot dose og inkluderte individuelle deltakerverdier og geometriske gjennomsnitt for hver dose. Disse plottene ble brukt for å hjelpe til med å forstå forholdet mellom plasma PK-parametrene og dosen.

Område under konsentrasjon-tidsprofilen fra tid 0 til 24 timer (AUC24) (SAD-periode)

AUC24 ble oppsummert etter doseringsregime og periode. Det ble bestemt ved lineær/log trapesmetode.

Område under konsentrasjon-tidsprofilen fra tid 0 til tidspunkt for siste kvantifiserbare konsentrasjon (AUClast) (SAD-periode)

AUClast ble oppsummert etter doseringsregime og periode. Det ble bestemt ved lineær/log trapesmetode.

Dosenormalisert AUClast (AUClast[dn]) (SAD-periode)

AUClast(dn) = AUClast / dose. Dosenormaliserte AUC-verdier for PF-06826647 ble plottet mot dose og inkluderte individuelle deltakerverdier og de geometriske gjennomsnittene for hver dose. Disse plottene ble brukt for å hjelpe til med å forstå forholdet mellom plasma PK-parametre og dose.

Maksimal plasmakonsentrasjon (Cmax) (SAD-periode)

Cmax ble oppsummert etter doseringsregime og periode. Det ble observert direkte fra data.

Dosenormalisert Cmax (Cmax[dn]) (SAD-periode)

Cmax(dn) = Cmax / dose. For å vurdere forholdet mellom Cmax og dose ble dosenormalisert Cmax plottet mot dose, og inkluderte individuelle deltakerverdier og de geometriske gjennomsnittene for hver dose.

Tid for Cmax (Tmax) (SAD-periode)

Tmax ble oppsummert etter doseringsregime og periode. Det ble observert direkte fra data som tidspunkt for første forekomst.

Terminal eliminering halveringstid ((t½) (SAD-periode)

t1/2 ble oppsummert etter doseringsregime og periode. Den ble bestemt ved loge(2)/kel, der kel er den terminale fasehastighetskonstanten beregnet ved en lineær regresjon av den logaritmiske lineære konsentrasjonstidskurven. Bare de datapunktene som ble vurdert til å beskrive den lineære nedgangen i terminalloggen ble brukt i regresjonen.

Gjennomsnittlig oppholdstid (MRT) (SAD-periode)

MRT = AUMCinf / AUCinf, der AUMCinf er arealet under den første momentkurven fra tid 0 til uendelig.

Tilsynelatende distribusjonsvolum (Vz/F) (SAD-periode)

Vz/F er definert som det teoretiske volumet der den totale mengden medikament må være jevnt fordelt for å produsere den ønskede plasmakonsentrasjonen av et medikament. Tilsynelatende distribusjonsvolum etter oral dose (Vz/F) påvirkes av fraksjonen som absorberes.

Tilsynelatende klarering (CL/F) (SAD-periode)

CL/F er et mål på hastigheten som et legemiddel metaboliseres eller elimineres med ved normale biologiske prosesser. Clearance oppnådd etter oral dose (tilsynelatende oral clearance) påvirkes av andelen av dosen som absorberes. Clearance ble estimert fra populasjonsfarmakokinetisk (PK) modellering. Legemiddelclearance er et kvantitativt mål på hastigheten med hvilken et legemiddelstoff fjernes fra blodet.

Areal under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen over doseringsintervallet τ (AUCτ) (MAD-periode dag 1)

AUCτ ble oppsummert etter doseringsregime og periode. Doseringsintervall var intervallet τ mellom administrering av doser av medikament. I denne studien var doseringsintervallet 24 timer for QD-dosering og 12 timer for BID-dosering. Det ble bestemt ved lineær/log trapesmetode.

Dosenormalisert AUCτ (AUCτ[dn]) (MAD-periode dag 1)

Areal under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen over doseringsintervallet τ (AUCτ). Doseringsintervall var intervallet τ mellom administrering av doser av medikament. I denne studien var doseringsintervallet τ 24 timer for QD-dosering og 12 timer for BID-dosering.

AUCτ(dn) = AUCτ/dose. For å vurdere forholdet mellom PK-parametrene og dosen, ble dosenormalisert AUCτ plottet mot dose, og inkluderte individuelle deltakerverdier og de geometriske gjennomsnittene for hver dose.

Cmax (MAD-periode dag 1)

Cmax ble oppsummert etter doseringsregime og periode. Det ble observert direkte fra data.

Cmax(dn) (MAD-periode dag 1)

Cmax(dn) = Cmax / dose. For å vurdere forholdet mellom Cmax og dose ble dosenormalisert Cmax plottet mot dose, og inkluderte individuelle deltakerverdier og de geometriske gjennomsnittene for hver dose.

Tmax (MAD-periode dag 1)

Tmax ble oppsummert etter doseringsregime og periode. Det ble observert direkte fra data som tidspunkt for første forekomst.

AUCτ (MAD-periode dag 10)

AUCτ ble oppsummert etter doseringsregime og periode. Doseringsintervall var intervallet τ mellom administrering av doser av medikament. I denne studien var doseringsintervallet 24 timer for QD-dosering og 12 timer for BID-dosering. Det ble bestemt ved lineær/log trapesmetode.

AUCτ(dn) (MAD-periode dag 10)

Areal under plasmakonsentrasjon-tidsprofilen over doseringsintervallet τ (AUCτ). Doseringsintervall var intervallet τ mellom administrering av doser av medikament. I denne studien var doseringsintervallet τ 24 timer for QD-dosering og 12 timer for BID-dosering.

AUCτ(dn) = AUCτ/dose. For å vurdere forholdet mellom PK-parametrene og dosen, ble dosenormalisert AUCτ plottet mot dose, og inkluderte individuelle deltakerverdier og de geometriske gjennomsnittene for hver dose.

Cmax (MAD-periode dag 10)

Cmax ble oppsummert etter doseringsregime og periode. Det ble observert direkte fra data.

Cmax(dn) (MAD-periode dag 10)

Cmax(dn) = Cmax / dose. For å vurdere forholdet mellom Cmax og dose ble dosenormalisert Cmax plottet mot dose, og inkluderte individuelle deltakerverdier og de geometriske gjennomsnittene for hver dose.

Tmax (MAD-periode dag 10)

Tmax ble oppsummert etter doseringsregime og periode. Det ble observert direkte fra data som tidspunkt for første forekomst.

Gjennomsnittlig konsentrasjon ved Steady State (Cav) (MAD-periode dag 10)

Cav = AUCτ,ss / τ, hvor ss betyr 'ved steady state', og hvor doseringsintervallet τ var 24 timer for QD-dosering og 12 timer for BID-dosering. Cav ble oppsummert etter doseringsregime og periode.

Laveste konsentrasjon observert i løpet av doseringsintervallet τ (Cmin) (MAD-periode dag 10)

Cmin ble observert direkte fra data. Det ble oppsummert etter doseringsregime og periode. Doseringsintervall var intervallet τ mellom administrering av doser av medikament. I denne studien var doseringsintervallet τ 24 timer for QD-dosering og 12 timer for BID-dosering.

Terminal eliminering halveringstid ((t½) (MAD-periode dag 10)

t1/2 ble oppsummert etter doseringsregime og periode. Den ble bestemt ved loge(2)/kel, der kel er den terminale fasehastighetskonstanten beregnet ved en lineær regresjon av den logaritmiske lineære konsentrasjonstidskurven. Bare de datapunktene som ble vurdert til å beskrive den lineære nedgangen i terminalloggen ble brukt i regresjonen.

MRT (MAD-periode dag 10)

MRT = AUMCinf / AUCinf, der AUMCinf er arealet under den første momentkurven fra tid 0 til uendelig.

Topp bunnforhold (PTR) (MAD-periode dag 10)

PTR = Cmax,ss / Cmin,ss, der ss betyr 'ved stabil tilstand'. Det ble oppsummert etter doseringsregime og periode.

Observert akkumuleringsforhold basert på AUC (Rac) (MAD-periode dag 10)

Rac = AUCτ,ss / AUCτ,sd, der ss betyr 'ved steady state' og sd 'enkeldose'. I denne studien er Rac = AUCτ(Dag 10) / AUCτ(Dag 1). Rac ble oppsummert etter doseringsregime og periode.

Observert akkumuleringsforhold basert på Cmax (Rac,Cmax) (MAD-periode dag 10)

Rac,Cmax = Cmax,ss / Cmax,sd, der ss betyr 'ved steady state' og sd 'enkeltdose'. I denne studien er Rac,Cmax = Cmax(Dag10) / Cmax(Dag 1). Rac,Cmax ble oppsummert etter doseringsregime og periode.

Vz/F (MAD-periode dag 10)

Vz/F er definert som det teoretiske volumet der den totale mengden medikament må være jevnt fordelt for å produsere den ønskede plasmakonsentrasjonen av et medikament. Tilsynelatende distribusjonsvolum etter oral dose (Vz/F) påvirkes av fraksjonen som absorberes.

CL/F (MAD-periode dag 10)

CL/F er et mål på hastigheten som et legemiddel metaboliseres eller elimineres med ved normale biologiske prosesser. Clearance oppnådd etter oral dose (tilsynelatende oral clearance) påvirkes av andelen av dosen som absorberes. Clearance ble estimert fra populasjonsfarmakokinetisk (PK) modellering. Legemiddelclearance er et kvantitativt mål på hastigheten med hvilken et legemiddelstoff fjernes fra blodet.

Akkumulert mengde legemiddel gjenvunnet uendret i urin fra tid 0 til doseringsintervall τ timer etter dose (Aeτ) (MAD-periode dag 10)

Doseringsintervall var intervallet τ mellom administrering av doser av medikament. I denne studien var doseringsintervallet τ 24 timer for QD-dosering og 12 timer for BID-dosering. Aeτ = Sum av [urinkonsentrasjon * prøvevolum] for hvert innsamlingsintervall. Aer ble oppsummert etter doseringsregime og periode.

Prosentandel av dose gjenvunnet uendret i urin fra tid 0 til doseringsintervall τ timer etter dose (Aeτ%) (MAD-periode dag 10)

Doseringsintervall var intervallet τ mellom administrering av doser av medikament. I denne studien var doseringsintervallet τ 24 timer for QD-dosering og 12 timer for BID-dosering. Aeτ % = Aeτ / dose * 100. Aeτ% ble oppsummert etter doseringsregime og periode.

Renal Clearance (Clr) (MAD-periode dag 10)

Nyreclearance ble beregnet som kumulativ mengde legemiddel gjenvunnet uendret i urinen i løpet av doseringsintervallet (Aeτ) delt på arealet under plasmakonsentrasjonens tidskurve fra tid null til slutten av doseringsintervallet (AUCτ), der doseringsintervallet er 24 timer for QD. dosering og 12 timer for BID-dosering.

AUCτ (Psoriasis-kohorter)

AUCτ ble oppsummert etter doseringsregime og periode. Det ble bestemt ved lineær/log trapesmetode.

AUCτ(dn) (psoriasis-kohorter)

AUCτ(dn) = AUCτ/dose. For å vurdere forholdet mellom PK-parametrene og dosen, ble dosenormalisert AUCτ plottet mot dose, og inkluderte individuelle deltakerverdier og de geometriske gjennomsnittene for hver dose.

Cmax (Psoriasis-kohorter)

Cmax ble oppsummert etter doseringsregime og periode. Det ble observert direkte fra data.

Cmax(dn) (Psoriasis-kohorter)

Cmax ble oppsummert etter doseringsregime og periode. Det ble observert direkte fra data.

Tmax (Psoriasis-kohorter)

Tmax ble oppsummert etter doseringsregime og periode. Det ble observert direkte fra data som tidspunkt for første forekomst.

Cav (Psoriasis-kohorter)

Cav = AUCτ,ss / τ, der ss betyr 'ved stabil tilstand'. Cav ble oppsummert etter doseringsregime og periode.

Cmin (Psoriasis-kohorter)

Cmin ble observert direkte fra data. Det ble oppsummert etter doseringsregime og periode.

Terminal eliminering halveringstid ((t½) (psoriasis kohorter)

t1/2 ble oppsummert etter doseringsregime og periode. Den ble bestemt ved loge(2)/kel, der kel er den terminale fasehastighetskonstanten beregnet ved en lineær regresjon av den logaritmiske lineære konsentrasjonstidskurven. Bare de datapunktene som ble vurdert til å beskrive den lineære nedgangen i terminalloggen ble brukt i regresjonen.

MRT (Psoriasis Cohorts)

MRT = AUMCinf / AUCinf, der AUMCinf er arealet under den første momentkurven fra tid 0 til uendelig.

PTR (Psoriasis Cohorts)

PTR = Cmax,ss / Cmin,ss, det ble oppsummert etter doseringsregime og periode.

Vz/F (Psoriasis-kohorter)

Vz/F er definert som det teoretiske volumet der den totale mengden medikament må være jevnt fordelt for å produsere den ønskede plasmakonsentrasjonen av et medikament. Tilsynelatende distribusjonsvolum etter oral dose (Vz/F) påvirkes av fraksjonen som absorberes.

CL/F (Psoriasis-kohorter)

CL/F er et mål på hastigheten som et legemiddel metaboliseres eller elimineres med ved normale biologiske prosesser. Clearance oppnådd etter oral dose (tilsynelatende oral clearance) påvirkes av andelen av dosen som absorberes. Clearance ble estimert fra populasjonsfarmakokinetisk (PK) modellering. Legemiddelclearance er et kvantitativt mål på hastigheten med hvilken et legemiddelstoff fjernes fra blodet.

Endring fra baseline i Psoriasis Area and Severity Index (PASI)-score på dag 28

Kombinert vurdering av alvorlighetsgraden av lesjonen og det berørte området til en enkelt skåre. Kroppen ble delt inn i 4 seksjoner: hode, armer, bagasjerom, ben. For hver seksjon ble prosentvis hudområde estimert: 0 = 0 % til 6 = 90-100 %. Alvorlighet ble estimert av kliniske tegn: erytem, ​​indurasjon, avskalling; skala: 0= ingen til 4= maksimum. Endelig PASI = summen av alvorlighetsparametere for hver seksjon*områdescore*vekt av seksjonen (hode: 0,1, armer: 0,2, kropp: 0,3, ben: 0,4); totalt mulig skåreområde: 0= ingen sykdom til 72= maksimal sykdom.