Dlouhodobé výsledky a vaskulární hodnocení po koarktaci léčby aorty (LOVE-COARCT)

Přehled studia. Tato průřezová prospektivní observační studie pacientů s CoA dříve léčených pomocí jedné ze tří léčebných modalit hodnotí, zda typ léčby souvisí s rozdíly ve vaskulární funkci. Tyto tři léčebné skupiny budou frekvenčně přizpůsobeny pro klíčové matoucí proměnné.

Studie proveditelnosti. Vyšetřovatelé sestavili multidisciplinární tým s prokázanými odbornými znalostmi v oblasti epidemiologie, designu klinických studií, vrozených srdečních chorob, neinvazivního zobrazování, intervenční kardiologie, hodnocení vaskulárních funkcí, preventivní kardiologie a statistické analýzy. Pro zajištění dostatečné statistické síly při vyhodnocování hypotézy je použit multicentrický design.

Zúčastněná centra a výzkumné základní laboratoře. Pacienti jsou přijímáni v šesti velkých dětských kardiocentrech z Portugalska a USA.

Screeningové procedury. Lékařské záznamy potenciálně způsobilých pacientů jsou prověřovány místním zkoušejícím studie pomocí předem specifikovaného screeningového formuláře, aby bylo zajištěno, že splňují naše výběrová kritéria.

Přehled pracovního postupu studia. Studijní procedury budou probíhat v rámci jedno- nebo dvoudenní návštěvy. Po příjezdu na testování bude získán formální souhlas s účastí. Hodnocení arteriální tuhosti, endoteliální funkce a odběr krve na biomarkery bude prováděn nalačno. Ve stejný den bude proveden kardiopulmonální zátěžový test. CMR a ambulantní monitorování krevního tlaku (ABMP) bude zajištěno na stejný nebo následující den. Pokud studijní testy nelze dokončit při první návštěvě, budou dokončeny do 3 měsíců od první návštěvy. Protokol studie byl schválen Institutional Review Board nebo Institutional Ethics Committee v každém zúčastněném centru a před zařazením do studie bude v závislosti na věku získán informovaný souhlas a souhlas od pacientů a jejich rodičů/zákonných zástupců.

Nábor. Bude provedena revize databáze pacientů v každé zúčastněné instituci za účelem sestavení kohorty pacientů s CoA, kteří již dříve podstoupili léčbu balónkovou dilatací, operací nebo zavedením stentu. Studijní data budou shromažďována a spravována pomocí nástrojů elektronického sběru dat REDCap hostovaných v Boston Children's Hospital.

Sběr dat. Bude proveden retrospektivní přehled grafu za účelem shromáždění demografických a klinických údajů včetně závažnosti koarktace, typu a podrobností o léčbě CoA a přítomnosti souvisejících stavů.

Diagnostické postupy.

Plán a zdůvodnění arteriální tuhosti:

Měření: Karotid-femorální PWV (cfPWV) bude měřena pomocí aplanační tonometrie. Segmentové PWV se měří pomocí CMR. Segmentová měření arteriální roztažnosti budou měřena pomocí CMR. Další parametry, které popisují tepennou tuhost, odrážejí vztah změny průměru tepny ke změně tlaku a zahrnují napětí aorty (relativní změna průměru), poddajnost (absolutní změna průměru v reakci na změnu tlaku), roztažitelnost (relativní změna průměru v reakci na změnu tlaku) a index tuhosti aorty β (roztažitelnost pomocí logaritmického převodu relativního tlaku). Aplanační tonometrie, která využívá sondu nebo tonometr k záznamu pulzní vlny pomocí převodníku, je nejrozšířenější metodou pro odhad PWV a jak NIHem (Cardiovascular Engineering, Inc., Norwood, MA USA), tak SphygmoCor (AtCor Medical, West Ryde, NSW, Austrálie) byla ověřena ve velkých kohortových studiích. Obě zařízení budou použita na základě místní dostupnosti.

Měření endoteliálních funkcí: Index reaktivní hyperémie závislý na endotelu a index augmentace budou měřeny pomocí systému EndoPAT 2000 (Itamar Medical, Caesarea, Izrael). Protokol obsahuje opatření k minimalizaci vlivu autonomního nervového systému.

Analýza pulsní vlny: Centrální aortální tlak a pulsní tlak budou měřeny pomocí aplanační tonometrie). Augmentační index bude měřen pomocí aplanační tonometrie a Endo-PAT. CAP, PP a AIx lze měřit neinvazivně pomocí radiální nebo karotické aplanační tonometrie (a Endo-PAT pro AIx), kalibrované podle periferního diastolického a středního arteriálního tlaku. Byl použit systém NIHem i zařízení SphygmoCor.

Fenotyp krevního tlaku bude měřen pomocí konvenčních standardních technik včetně auskultačního měření TK pravé paže, měření gradientu TK mezi paží a nohou, odezvy TK při zátěžovém testování na běžeckém pásu (ET) a ABPM. Na základě auskultačních výsledků TK a ABPM budou ke klasifikaci pacientů použity příslušná doporučení pro děti a dospělé. Pacienti, kteří v současné době užívají antihypertenzní léčbu, budou klasifikováni jako hypertonici.

Biomarkery: Vědci budou měřit biomarkery endoteliální funkce (celkové oxidy dusíku-NOx a ADMA), zánětu (hs-CRP), funkce cévní stěny (VCAM-1 a IL-1β) a cévní remodelace (MMP-2; MMP- 9 a TGF-beta1). NOx budou stanoveny chemiluminiscencí (Sievers NOAnalyzer 280i) a všechna zbývající měření budou provedena pomocí vhodných souprav ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay): ADMA (Sunred Biological Technology, Shanghai, China); hs-CRP (BoosterBio, Pleasanton, USA); VCAM-1; IL-lp; MMP-9; MMP-2 a TGFp-1 (RayBiotech, Inc. Norcross, USA).

Hodnocení hmoty levé komory pomocí CMR. Změněný fenotyp krevního tlaku, který přetrvává po léčbě CoA, představuje zvýšení afterloadu, které vede k hypertrofii LK. Náš protokol CMR bude obsahovat sekvence, které tuto kvantifikaci umožňují.

Hodnocení kardiovaskulárního zdraví: Výzkumníci posoudí zdravotní faktory (krevní tlak, celkový cholesterol, glukóza v plazmě), chování (kouření, index tělesné hmotnosti BMI, fyzická aktivita a strava) a rodinnou anamnézu kardiovaskulárních onemocnění a rizikové faktory. Byl realizován dotazník k posouzení rodinné anamnézy KV onemocnění a ICVH podle postupů a doporučení American Heart Association.

Statistické úvahy. Léčebné skupiny budou frekvenčně přizpůsobeny pro dokumentované zmatky. Mezi matoucí proměnné budou patřit: (a) věk v době léčby; (b) aktuální věk; (c) Bikuspidální aortální chlopeň, protože je spojena se zhoršenou elasticitou aorty. Vzhledem k relativně velkému počtu shodných proměnných a třem léčebným skupinám nebylo shoda jednotlivých subjektů proveditelná. Během analýzy budou léčené skupiny porovnány pro každou z těchto matoucích proměnných a v případě potřeby budou provedeny příslušné úpravy. Rozdíly v matoucích proměnných napříč třemi léčebnými skupinami budou hodnoceny pomocí Fisherova exaktního testu závažnosti koarktace a Kruskal-Wallisova testu pro věk při léčbě, aktuální věk a bikuspidální aortální chlopeň. Primární výslednou proměnnou bude karotická-femorální PWV hodnocená tonometrií. Rozdíly v cfPVW mezi skupinami budou zkoumány pomocí jednosměrné analýzy rozptylu. Pokud jsou mezi skupinami zjištěny rozdíly v odpovídajících proměnných, provede se úprava pomocí analýzy kovariance. V případě potřeby budou prováděny post-hoc analýzy.

Odhady velikosti vzorku byly získány na základě předchozích údajů, které ukazují, že vzestupně-sestupné PWV měřené pomocí CMR je 3,3±0,6 m/s u normálních subjektů a 4,7±1,1 m/s po operaci CoA.22, 70 Odhady velikosti vzorku pro srovnání PVW mezi třemi stejně velkými léčebnými skupinami (za předpokladu celkové hladiny významnosti = 0,05 a síly = 0,8) jsou uvedeny v tabulce 2. Výzkumníci plánují nábor 24 až 30 pacientů v každé skupině pro celkovou velikost vzorku 72 až 90.