Långtidsresultat och vaskulär utvärdering efter koarktation av aortabehandlingen (LOVE-COARCT)

Studieöversikt. Denna tvärsnittsstudie av prospektiva observationsstudier av patienter med CoA som tidigare behandlats med en av tre behandlingsmodaliteter bedömer om behandlingstyp är associerad med skillnader i vaskulär funktion. De tre behandlingsgrupperna kommer att frekvensmatchas för viktiga störande variabler.

Studie genomförbarhet. Utredarna samlade ett multidisciplinärt team med beprövad expertis inom epidemiologi, klinisk prövningsdesign, medfödd hjärtsjukdom, icke-invasiv bildbehandling, interventionell kardiologi, vaskulär funktionsbedömning, förebyggande kardiologi och statistisk analys. En multicenterdesign används för att säkerställa tillräcklig statistisk kraft vid utvärdering av hypotesen.

Deltagande centra och kärnlaboratorier för studier. Patienter rekryteras vid sex stora pediatriska hjärtcenter från Portugal och USA.

Screeningprocedurer. De medicinska journalerna för potentiellt kvalificerade patienter screenas av en lokal studieutredare med hjälp av ett fördefinierat screeningformulär för att säkerställa att de uppfyller våra urvalskriterier.

Översikt över studiens arbetsflöde. Studieprocedurer kommer att ske i ett en- eller tvådagars besök. Vid ankomst för testning erhålls formellt samtycke för deltagande. Bedömning av artärstelhet, endotelfunktion och blodprovstagning för biomarkörer kommer att göras under fasta. Kardiopulmonell stresstest kommer att utföras samma dag. CMR och ambulatorisk blodtrycksövervakning (ABMP) kommer att ordnas för samma eller följande dag. När studieproven inte kan genomföras vid första besöket kommer de att genomföras inom 3 månader efter första besöket. Studieprotokollet godkändes av den institutionella granskningsnämnden eller den institutionella etiska kommittén vid varje deltagande centrum, och informerat samtycke och samtycke kommer att erhållas, beroende på ålder, från patienter och deras föräldrar/vårdnadshavare innan provregistreringen.

Rekrytering. En genomgång av patientdatabasen vid varje deltagande institution kommer att göras för att sammanställa en kohort av patienter med CoA som tidigare har genomgått behandling med ballongvidgning, operation eller stenting. Studiedata kommer att samlas in och hanteras med hjälp av REDCaps elektroniska datainsamlingsverktyg som finns på Boston Children's Hospital.

Datainsamling. En retrospektiv kartgranskning kommer att utföras för att samla in demografiska och kliniska data inklusive svårighetsgraden av koarktationen, typ och detaljer om CoA-behandling och förekomst av associerade tillstånd.

Diagnostiska procedurer.

Arteriell stelhetsplan och motivering:

Mätningar: Carotis-femoral PWV (cfPWV) kommer att mätas med applanationstonometri. Segmentell PWV mäts med CMR. Segmentella mått på arteriell utvidgning kommer att mätas med CMR. Andra parametrar som beskriver arteriell styvhet återspeglar förhållandet mellan artärförändring i diameter och tryckförändring och inkluderar aortasträning (relativ förändring i diameter), compliance (absolut förändring i diameter som svar på en tryckförändring), utvidgning (relativ förändring i diameter). som svar på en förändring i trycket), och aortastyvheten β-index (utspännbarhet med hjälp av den logaritmiska omvandlingen av det relativa trycket). Applanationstonometri, som använder en sond eller tonometer för att registrera pulsvågen med en givare, är den mest accepterade metoden för att uppskatta PWV och både NIHem (Cardiovascular Engineering, Inc., Norwood, MA USA) och SphygmoCor (AtCor Medical, West Ryde, NSW, Australien) enheter har validerats i stora kohortförsök. Båda enheterna kommer att användas, baserat på lokal tillgänglighet.

Endotelfunktionsmätningar: Endotelberoende reaktivt hyperemiindex och förstärkningsindex kommer att mätas med hjälp av EndoPAT 2000-systemet (Itamar Medical, Caesarea, Israel). Protokollet innehåller åtgärder för att minimera påverkan av det autonoma nervsystemet.

Pulsvågformsanalys: Centrala aortatrycket och pulstrycket kommer att mätas med applanationstonometri). Augmentation index kommer att mätas med applanation tonometri och Endo-PAT. CAP, PP och AIx kan mätas icke-invasivt med hjälp av radiell eller carotis applanation tonometri (och Endo-PAT för AIx), kalibrerad av det perifera diastoliska och medelartärtrycket. Både NIHem-systemet och SphygmoCor-enheten användes.

Blodtrycksfenotyp kommer att mätas med hjälp av konventionella standardtekniker inklusive auskultatorisk högerarms BP-mätning, mätning av BP-gradient mellan arm och ben, BP-respons under löpbandets träningsstresstest (ET) och ABPM. Baserat på auskultatoriska BP- och ABPM-resultat kommer lämpliga riktlinjer för barn och vuxna att användas för att klassificera patienter. Patienter som för närvarande tar blodtryckssänkande läkemedel kommer att klassificeras som hypertensiva.

Biomarkörer: Forskarna kommer att mäta biomarkörer för endotelfunktion (totala oxider av kväve-NOx och ADMA), inflammation (hs-CRP), kärlväggsfunktion (VCAM-1 och IL-1β) och vaskulär ombyggnad (MMP-2; MMP- 9 och TGF-beta1). NOx kommer att bestämmas genom kemiluminescens (Sievers NOAnalyzer 280i) och alla återstående mätningar kommer att utföras med lämpliga kit för enzymkopplad immunosorbentanalys (ELISA): ADMA (Sunred Biological Technology, Shanghai, Kina); hs-CRP (BoosterBio, Pleasanton, USA); VCAM-1; IL-ip; MMP-9; MMP-2 och TGFβ-1 (RayBiotech, Inc. Norcross, USA).

Vänsterkammarmassabedömning av CMR. Den förändrade blodtrycksfenotypen som kvarstår efter CoA-behandling representerar en ökning av efterbelastning som leder till LV-hypertrofi. Vårt CMR-protokoll kommer att innehålla sekvenser som tillåter denna kvantifiering.

Kardiovaskulär hälsobedömning: Forskarna kommer att bedöma hälsofaktorer (blodtryck, totalt kolesterol, plasmaglukos), beteenden (rökning, BMI, fysisk aktivitet och kost) och familjehistoria av kardiovaskulära sjukdomar och riskfaktorer. Ett frågeformulär implementerades för att bedöma familjehistoria av CV-sjukdom och ICVH enligt procedurerna och rekommendationerna från American Heart Association.

Statistiska överväganden. Behandlingsgrupperna kommer att frekvensmatchas för dokumenterade confounders. De störande variablerna kommer att inkludera: (a) Ålder vid behandling; (b) Nuvarande ålder; (c) Bikuspidal aortaklaff eftersom den är associerad med nedsatt aortaelasticitet. På grund av det relativt stora antalet matchande variabler och tre behandlingsgrupper var det inte möjligt att matcha enskilda försökspersoner. Under analysen kommer behandlingsgrupperna att jämföras för var och en av dessa störande variabler och lämpliga justeringar görs vid behov. Skillnader i de störande variablerna mellan de tre behandlingsgrupperna kommer att utvärderas med Fishers exakta test för svårighetsgrad av koarktationen och Kruskal-Wallis test för ålder vid behandling, aktuell ålder och bikuspidal aortaklaff. Den primära utfallsvariabeln kommer att vara carotis-femoral PWV bedömd med tonometri. Skillnader i cfPVW mellan grupper kommer att utforskas med envägsanalys av varians. Om skillnader i matchande variabler upptäcks mellan grupperna kommer justering att göras med hjälp av analys av kovarians. Post-hoc-analyser kommer att utföras vid behov.

Uppskattningar av provstorleken erhölls baserat på tidigare data som visar att stigande-fallande PWV uppmätt med CMR är 3,3±0,6 m/s hos normala försökspersoner och 4,7±1,1 m/sek efter CoA-operation.22, 70 Uppskattningar av provstorlekar för jämförelse av PVW mellan tre lika stora behandlingsgrupper (under antagande av övergripande signifikansnivå=0,05 och effekt=0,8) visas i tabell 2. Utredarna planerar att rekrytera 24 till 30 patienter i varje grupp för en total urvalsstorlek på 72 till 90.