Résultats à long terme et évaluation vasculaire après coarctation du traitement de l'aorte (LOVE-COARCT)

Aperçu de l'étude. Cette étude observationnelle prospective transversale de patients atteints de CoA précédemment traités à l'aide de l'une des trois modalités de traitement évalue si le type de traitement est associé à des différences de fonction vasculaire. Les trois groupes de traitement seront appariés en fréquence pour les principales variables confusionnelles.

Etude de faisabilité. Les chercheurs ont réuni une équipe multidisciplinaire possédant une expertise éprouvée en épidémiologie, conception d'essais cliniques, cardiopathie congénitale, imagerie non invasive, cardiologie interventionnelle, évaluation de la fonction vasculaire, cardiologie préventive et analyse statistique. Une conception multicentrique est utilisée pour assurer une puissance statistique suffisante dans l'évaluation de l'hypothèse.

Centres participants et laboratoires principaux d'étude. Les patients sont recrutés dans six grands centres cardiaques pédiatriques du Portugal et des États-Unis.

Procédures de dépistage. Les dossiers médicaux des patients potentiellement éligibles sont examinés par un investigateur local de l'étude à l'aide d'un formulaire de sélection pré-spécifié pour s'assurer qu'ils répondent à nos critères de sélection.

Vue d'ensemble du flux de travail de l'étude. Les procédures d'étude se dérouleront dans une visite d'un ou deux jours. À l'arrivée pour le test, un consentement formel pour la participation sera obtenu. L'évaluation de la rigidité artérielle, de la fonction endothéliale et des prélèvements sanguins pour les biomarqueurs seront effectués à jeun. Le test de stress cardio-pulmonaire sera effectué le même jour. La CMR et la surveillance ambulatoire de la pression artérielle (ABMP) seront organisées pour le même jour ou pour le lendemain. Lorsque les tests d'étude ne peuvent pas être complétés lors de la première visite, ils seront complétés dans les 3 mois suivant la première visite. Le protocole d'étude a été approuvé par le comité d'examen institutionnel ou le comité d'éthique institutionnel de chaque centre participant, et le consentement éclairé et l'assentiment seront obtenus, en fonction de l'âge, des patients et de leurs parents/tuteurs légaux avant l'inscription à l'essai.

Recrutement. Un examen de la base de données des patients de chaque établissement participant sera effectué pour constituer une cohorte de patients atteints de CoA qui ont déjà subi un traitement par dilatation par ballonnet, chirurgie ou stenting. Les données de l'étude seront collectées et gérées à l'aide des outils de saisie de données électroniques REDCap hébergés au Boston Children's Hospital.

Collecte de données. Un examen rétrospectif des dossiers sera effectué pour recueillir des données démographiques et cliniques, y compris la gravité de la coarctation, le type et les détails du traitement CoA et la présence de conditions associées.

Procédures diagnostiques.

Plan et justification de la rigidité artérielle :

Mesures : La PWV carotido-fémorale (cfPWV) sera mesurée à l'aide de la tonométrie par aplanation. La PWV segmentaire est mesurée à l'aide du CMR. Les mesures segmentaires de distensibilité artérielle seront mesurées à l'aide de CMR. D'autres paramètres qui décrivent la rigidité artérielle reflètent la relation entre le changement de diamètre artériel et le changement de pression et comprennent la contrainte aortique (changement relatif de diamètre), la compliance (changement absolu de diamètre en réponse à un changement de pression), la distensibilité (changement relatif de diamètre en réponse à un changement de pression), et l'indice β de rigidité aortique (distensibilité utilisant la conversion logarithmique de la pression relative). La tonométrie par aplanation, qui utilise une sonde ou un tonomètre pour enregistrer l'onde de pouls avec un transducteur, est la méthode la plus largement acceptée pour estimer la PWV et à la fois le NIHem (Cardiovascular Engineering, Inc., Norwood, MA USA) et le SphygmoCor (AtCor Medical, West Ryde, NSW, Australie) ont été validés dans de grands essais de cohorte. Les deux appareils seront utilisés, en fonction de la disponibilité locale.

Mesures de la fonction endothéliale : L'indice d'hyperémie réactive dépendant de l'endothélium et l'indice d'augmentation seront mesurés à l'aide du système EndoPAT 2000 (Itamar Medical, Césarée, Israël). Le protocole comprend des mesures pour minimiser l'influence du système nerveux autonome.

Analyse de la forme d'onde du pouls : la pression aortique centrale et la pression du pouls seront mesurées à l'aide de la tonométrie par aplanation). L'indice d'augmentation sera mesuré à l'aide de la tonométrie par aplanation et de l'Endo-PAT. CAP, PP et AIx peuvent être mesurés de manière non invasive à l'aide de la tonométrie par aplanation radiale ou carotidienne (et Endo-PAT pour AIx), calibrée par la pression artérielle diastolique périphérique et moyenne. Le système NIHem et le dispositif SphygmoCor ont été utilisés.

Le phénotype de la pression artérielle sera mesuré à l'aide de techniques standard conventionnelles, notamment la mesure auscultatoire de la pression artérielle du bras droit, la mesure du gradient de la pression artérielle entre le bras et la jambe, la réponse de la pression artérielle lors des tests d'effort sur tapis roulant (ET) et MAPA. Sur la base des résultats de l'auscultation de la TA et de la MAPA, les directives appropriées pour les enfants et les adultes seront utilisées pour classer les patients. Les patients actuellement sous traitement antihypertenseur seront classés comme hypertendus.

Biomarqueurs : les chercheurs mesureront les biomarqueurs de la fonction endothéliale (oxydes totaux d'azote-NOx et ADMA), de l'inflammation (hs-CRP), de la fonction de la paroi vasculaire (VCAM-1 et IL-1β) et du remodelage vasculaire (MMP-2 ; MMP- 9 et TGF-beta1). Les NOx seront déterminés par chimiluminescence (Sievers NOAnalyzer 280i) et toutes les mesures restantes seront effectuées avec des kits ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) appropriés : ADMA (Sunred Biological Technology, Shanghai, Chine) ; hs-CRP (BoosterBio, Pleasanton, États-Unis); VCAM-1 ; IL-1β ; MMP-9 ; MMP-2 et TGFβ-1 (RayBiotech, Inc. Norcross, États-Unis).

Évaluation de la masse ventriculaire gauche par CMR. Le phénotype altéré de la pression artérielle qui persiste après le traitement par CoA représente une augmentation de la postcharge qui conduit à une hypertrophie du VG. Notre protocole CMR inclura des séquences permettant cette quantification.

Évaluation de la santé cardiovasculaire : Les chercheurs évalueront les facteurs de santé (tension artérielle, cholestérol total, glucose plasmatique), les comportements (tabagisme, indice de masse corporelle IMC, activité physique et alimentation) et les antécédents familiaux de maladies cardiovasculaires et les facteurs de risque. Un questionnaire a été mis en place pour évaluer les antécédents familiaux de maladie CV et ICVH selon les procédures et recommandations de l'American Heart Association.

Considérations statistiques. Les groupes de traitement seront appariés en fréquence pour les facteurs de confusion documentés. Les variables confusionnelles comprendront : (a) l'âge au moment du traitement ; (b) Âge actuel ; (c) Valve aortique bicuspide car elle est associée à une altération de l'élasticité aortique. En raison du nombre relativement important de variables d'appariement et de trois groupes de traitement, l'appariement des sujets individuels n'était pas possible. Au cours de l'analyse, les groupes de traitement seront comparés pour chacune de ces variables confusionnelles et des ajustements appropriés seront effectués, si nécessaire. Les différences dans les variables de confusion entre les trois groupes de traitement seront évaluées à l'aide du test exact de Fisher pour la gravité de la coarctation et du test de Kruskal-Wallis pour l'âge au moment du traitement, l'âge actuel et la valve aortique bicuspide. La principale variable de résultat sera la PWV carotido-fémorale évaluée par tonométrie. Les différences de cfPVW entre les groupes seront explorées à l'aide d'une analyse de variance unidirectionnelle. Si des différences dans les variables d'appariement sont détectées entre les groupes, un ajustement sera effectué à l'aide d'une analyse de covariance. Des analyses post-hoc seront effectuées si nécessaire.

Les estimations de la taille de l'échantillon ont été obtenues sur la base de données antérieures qui montrent que la PWV ascendante-descendante mesurée par CMR est de 3,3 ± 0,6 m/s chez les sujets normaux et 4,7±1,1 m/sec après chirurgie CoA.22, 70 Estimations de la taille de l'échantillon pour la comparaison de la PVW entre trois groupes de traitement de taille égale (en supposant que le niveau de signification global = 0,05 et la puissance = 0,8) sont présentés dans le tableau 2. Les investigateurs prévoient de recruter 24 à 30 patients dans chaque groupe pour un échantillon total de 72 à 90.