Pitkän aikavälin tulokset ja verisuonten arviointi aortan hoidon koarktaation jälkeen (LOVE-COARCT)

Tutkimuksen yleiskatsaus. Tämä poikkileikkausprospektiivinen havainnointitutkimus potilaista, joilla on CoA, joita on aiemmin hoidettu jollakin kolmesta hoitomuodosta, arvioi, liittyykö hoitotyyppi eroihin verisuonten toiminnassa. Kolme hoitoryhmää sovitetaan frekvenssin mukaan keskeisten hämmentäviä muuttujia varten.

Tutkimuksen toteutettavuus. Tutkijat kokosivat monialaisen ryhmän, jolla on todistettu asiantuntemus epidemiologiasta, kliinisen kokeen suunnittelusta, synnynnäisistä sydänsairauksista, ei-invasiivisesta kuvantamisesta, interventiokardiologiasta, verisuonten toiminnan arvioinnista, ennaltaehkäisevästä kardiologiasta ja tilastoanalyysistä. Monikeskussuunnittelua käytetään riittävän tilastollisen tehon varmistamiseksi hypoteesin arvioinnissa.

Osallistuvat keskukset ja tutkimusydinlaboratoriot. Potilaita rekrytoidaan kuudessa suuressa lasten sydänkeskuksessa Portugalista ja Yhdysvalloista.

Seulontamenettelyt. Paikallinen tutkimustutkija seuloa mahdollisesti kelpoisten potilaiden sairaustiedot käyttämällä ennalta määritettyä seulontalomaketta varmistaakseen, että he täyttävät valintakriteerimme.

Yleiskatsaus opintojen työnkulkuun. Opintojaksot suoritetaan yhden tai kahden päivän vierailulla. Testaukseen saapuessa hankitaan virallinen suostumus osallistumiseen. Valtimon jäykkyyden, endoteelin toiminnan ja verinäytteiden ottaminen biomarkkereita varten tehdään paaston aikana. Kardiopulmonaalinen stressitesti tehdään samana päivänä. CMR ja ambulatorinen verenpainemittaus (ABMP) järjestetään samalle tai seuraavalle päivälle. Jos kokeita ei voida suorittaa ensimmäisellä käynnillä, ne suoritetaan 3 kuukauden kuluessa ensimmäisestä vierailusta. Tutkimusprotokolla on hyväksynyt Institutional Review Board tai Institutional Ethics Committee kussakin osallistuvassa keskuksessa, ja potilailta ja heidän vanhemmiltaan/laillisilta huoltajilta hankitaan iästä riippuen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen ilmoittautumista.

Rekrytointi. Potilastietokanta tarkastellaan kussakin osallistuvassa laitoksessa kohortin koottamiseksi CoA-potilaista, jotka ovat aiemmin saaneet hoitoa pallolaajennuksella, leikkauksella tai stentauksella. Tutkimusdata kerätään ja hallitaan REDCapin sähköisten tiedonkeruutyökalujen avulla, joita isännöi Bostonin lastensairaala.

Tiedonkeruu. Retrospektiivinen kaaviotarkistus suoritetaan demografisten ja kliinisten tietojen keräämiseksi, mukaan lukien koarktaation vakavuus, CoA-hoidon tyyppi ja yksityiskohdat sekä siihen liittyvien sairauksien esiintyminen.

Diagnostiset menettelyt.

Valtimon jäykkyyssuunnitelma ja perustelut:

Mittaukset: Kaulavaltimon ja reisiluun PWV (cfPWV) mitataan käyttämällä applanaatiotonometriaa. Segmentaalinen PWV mitataan CMR:llä. Valtimoiden laajenemisen segmenttimittaukset mitataan käyttämällä CMR:ää. Muut parametrit, jotka kuvaavat valtimon jäykkyyttä, kuvastavat valtimon halkaisijan muutoksen suhdetta paineen muutokseen, ja niihin kuuluvat aortan jännitys (suhteellinen muutos halkaisijassa), mukautuminen (absoluuttinen halkaisijan muutos paineen muutoksesta), venyvyys (halkaisijan suhteellinen muutos). vasteena paineen muutokselle) ja aortan jäykkyyden β-indeksi (laajentuvuus käyttämällä suhteellisen paineen logaritmista muuntamista). Applanaatiotonometria, joka käyttää anturia tai tonometriä pulssiaallon tallentamiseen anturin avulla, on laajimmin hyväksytty menetelmä PWV:n ja sekä NIHemin (Cardiovascular Engineering, Inc., Norwood, MA USA) että SphygmoCorin (AtCor Medical, West Ryde, NSW, Australia) laitteet on validoitu suurissa kohorttikokeissa. Molempia laitteita käytetään paikallisen saatavuuden mukaan.

Endoteelifunktion mittaukset: Endoteelista riippuvainen reaktiivinen hyperemiaindeksi ja augmentaatioindeksi mitataan käyttämällä EndoPAT 2000 -järjestelmää (Itamar Medical, Caesarea, Israel). Protokolla sisältää toimenpiteitä autonomisen hermoston vaikutuksen minimoimiseksi.

Pulssin aaltomuodon analyysi: Keskiaortan paine ja pulssin paine mitataan applanaatiotonometrialla). Augmentaatioindeksi mitataan applanaatiotonometrialla ja Endo-PAT:lla. CAP, PP ja AIx voidaan mitata ei-invasiivisesti käyttämällä radiaalista tai kaulavaltimon applanaatiotonometriaa (ja Endo-PAT:ta AIx:lle), kalibroituna perifeerisellä diastolisella ja keskimääräisellä valtimopaineella. Käytettiin sekä NIHem-järjestelmää että SphygmoCor-laitetta.

Verenpainefenotyyppi mitataan käyttämällä tavanomaisia ​​standarditekniikoita, mukaan lukien auskultatiivisen oikean käsivarren verenpaineen mittaus, verenpainegradientin mittaus käsivarren ja jalan välillä, verenpainevaste juoksumaton rasitustestin (ET) aikana ja ABPM. Auskultatiivisten verenpaineen ja ABPM-tulosten perusteella potilaiden luokittelussa käytetään asianmukaisia ​​lasten ja aikuisten ohjeita. Potilaat, jotka käyttävät tällä hetkellä verenpainelääkitystä, luokitellaan hypertensiivisiksi.

Biomarkkerit: Tutkijat mittaavat endoteelin toiminnan (typpioksidien kokonaisoksidit-NOx ja ADMA), tulehduksen (hs-CRP), verisuonen seinämän toiminnan (VCAM-1 ja IL-1β) ja verisuonten uudelleenmuodostumisen (MMP-2; MMP- 9 ja TGF-beeta1). NOx määritetään kemiluminesenssilla (Sievers NOAnalyzer 280i) ja kaikki loput mittaukset suoritetaan asianmukaisilla entsyymi-immunosorbenttimäärityssarjoilla (ELISA): ADMA (Sunred Biological Technology, Shanghai, Kiina); hs-CRP (BoosterBio, Pleasanton, USA); VCAM-1; IL-ip; MMP-9; MMP-2 ja TGFp-1 (RayBiotech, Inc. Norcross, USA).

CMR:n suorittama vasemman kammion massan arviointi. Muuttunut verenpainefenotyyppi, joka säilyy CoA-hoidon jälkeen, edustaa jälkikuormituksen lisääntymistä, joka johtaa LV-hypertrofiaan. CMR-protokollamme sisältää sekvenssejä, jotka mahdollistavat tämän kvantifioinnin.

Sydän- ja verisuoniterveyden arviointi: Tutkijat arvioivat terveystekijöitä (verenpaine, kokonaiskolesteroli, plasman glukoosi), käyttäytymistä (tupakointi, painoindeksi BMI, fyysinen aktiivisuus ja ruokavalio) ja sydän- ja verisuonitautien perhehistoriaa ja riskitekijöitä. Suvussa CV-sairauden ja ICVH:n arvioimiseksi suoritettiin kyselylomake American Heart Associationin menettelytapojen ja suositusten mukaisesti.

Tilastollisia huomioita. Hoitoryhmien taajuus sovitetaan dokumentoitujen sekaannusten varalta. Hämmentäviä muuttujia ovat: (a) Hoidon ikä; (b) nykyinen ikä; (c) Bicuspid-aorttaläppä, koska se liittyy heikentyneeseen aortan elastisuuteen. Yhteensopivien muuttujien suhteellisen suuren määrän ja kolmen hoitoryhmän vuoksi yksittäisten koehenkilöiden yhteensovittaminen ei ollut mahdollista. Analyysin aikana hoitoryhmiä verrataan kunkin hämmentävän muuttujan osalta ja tarvittaessa tehdään tarvittavat muutokset. Erot hämmentäviä muuttujia kolmessa hoitoryhmässä arvioidaan käyttämällä Fisherin tarkkaa testiä koarktaation vakavuuden määrittämiseksi ja Kruskal-Wallis -testiä hoidon iän, nykyisen iän ja kaksois-aorttaläpän määrittämiseksi. Ensisijainen tulosmuuttuja on kaulavaltimon ja reisiluun PWV, joka on määritetty tonometrialla. CfPVW:n eroja ryhmien välillä tutkitaan käyttämällä yksisuuntaista varianssianalyysiä. Jos ryhmien välillä havaitaan eroja yhteensopivissa muuttujissa, säätö tehdään kovarianssianalyysin avulla. Post hoc -analyysejä tehdään tarvittaessa.

Otoskokoarviot saatiin aikaisempien tietojen perusteella, jotka osoittavat, että CMR:llä mitattu nouseva-laskeva PWV on 3,3±0,6 m/s normaaleilla koehenkilöillä ja 4,7±1,1 m/s CoA-leikkauksen jälkeen.22, 70 Otoskokoarviota PVW:n vertailuun kolmen samankokoisen hoitoryhmän välillä (olettaen, että kokonaismerkittävyystaso = 0,05 ja teho = 0,8) on esitetty taulukossa 2. Tutkijat aikovat rekrytoida 24–30 potilasta kuhunkin ryhmään 72–90 otoskokoon.