Długoterminowe wyniki i ocena naczyń po koarktacji leczenia aorty (LOVE-COARCT)

Przegląd badań. To przekrojowe prospektywne badanie obserwacyjne pacjentów z CoA leczonych wcześniej przy użyciu jednej z trzech metod leczenia ocenia, czy rodzaj leczenia jest związany z różnicami w czynności naczyń. Trzy grupy leczenia zostaną dopasowane pod względem częstotliwości pod kątem kluczowych zmiennych zakłócających.

Studium wykonalności. Badacze zgromadzili wielodyscyplinarny zespół o udowodnionej wiedzy specjalistycznej w zakresie epidemiologii, projektowania badań klinicznych, wrodzonych wad serca, obrazowania nieinwazyjnego, kardiologii interwencyjnej, oceny funkcji naczyniowych, kardiologii prewencyjnej i analizy statystycznej. Aby zapewnić wystarczającą moc statystyczną do oceny hipotezy, stosuje się projekt wieloośrodkowy.

Uczestniczące ośrodki i podstawowe laboratoria badawcze. Pacjenci są rekrutowani w sześciu dużych pediatrycznych ośrodkach kardiologicznych z Portugalii i USA.

Procedury przesiewowe. Dokumentacja medyczna potencjalnie kwalifikujących się pacjentów jest sprawdzana przez lokalnego badacza przy użyciu wcześniej określonego formularza przesiewowego, aby upewnić się, że spełniają nasze kryteria wyboru.

Omówienie przebiegu pracy badawczej. Procedury studyjne odbędą się podczas wizyty jedno- lub dwudniowej. Po przybyciu na badania zostanie uzyskana formalna zgoda na udział. Ocena sztywności tętnic, funkcji śródbłonka i pobieranie próbek krwi pod kątem biomarkerów zostanie przeprowadzona na czczo. Test wysiłkowy krążeniowo-oddechowy zostanie przeprowadzony tego samego dnia. CMR i ambulatoryjne monitorowanie ciśnienia krwi (ABMP) zostaną zorganizowane na ten sam lub następny dzień. W przypadku braku możliwości wykonania badań podczas pierwszej wizyty, zostaną one zakończone w ciągu 3 miesięcy od pierwszej wizyty. Protokół badania został zatwierdzony przez instytucjonalną komisję rewizyjną lub instytucjonalną komisję etyczną w każdym uczestniczącym ośrodku, a świadoma zgoda i zgoda zostaną uzyskane, w zależności od wieku, od pacjentów i ich rodziców/opiekunów prawnych przed włączeniem do badania.

Rekrutacja. Przegląd bazy danych pacjentów w każdej uczestniczącej instytucji zostanie przeprowadzony w celu zebrania kohorty pacjentów z CoA, którzy wcześniej przeszli leczenie za pomocą rozszerzania balonem, operacji lub stentowania. Dane z badań będą gromadzone i zarządzane za pomocą elektronicznych narzędzi do przechwytywania danych REDCap, które są hostowane w Szpitalu Dziecięcym w Bostonie.

Zbieranie danych. Zostanie przeprowadzony retrospektywny przegląd wykresów w celu zebrania danych demograficznych i klinicznych, w tym ciężkości koarktacji, rodzaju i szczegółów leczenia CoA oraz obecności powiązanych stanów.

Procedury diagnostyczne.

Plan i uzasadnienie sztywności tętnic:

Pomiary: PWV tętnicy szyjno-udowej (cfPWV) będzie mierzone za pomocą tonometrii aplanacyjnej. Segmentalną PWV mierzy się za pomocą CMR. Segmentalne miary rozszerzalności tętnic będą mierzone za pomocą CMR. Inne parametry opisujące sztywność tętnic odzwierciedlają zależność zmiany średnicy tętnicy od zmiany ciśnienia i obejmują odkształcenie aorty (względna zmiana średnicy), podatność (bezwzględna zmiana średnicy w odpowiedzi na zmianę ciśnienia), rozciągliwość (względna zmiana średnicy w odpowiedzi na zmianę ciśnienia) oraz wskaźnik sztywności aorty β (rozciągliwość za pomocą logarytmicznego przeliczenia ciśnienia względnego). Tonometria aplanacyjna, która wykorzystuje sondę lub tonometr do rejestracji fali tętna za pomocą przetwornika, jest najszerzej akceptowaną metodą szacowania PWV i zarówno NIHem (Cardiovascular Engineering, Inc., Norwood, MA USA), jak i SphygmoCor (AtCor Medical, West Ryde, NSW, Australia) zostały zweryfikowane w dużych badaniach kohortowych. Oba urządzenia będą używane w zależności od lokalnej dostępności.

Pomiary funkcji śródbłonka: Zależny od śródbłonka reaktywny wskaźnik przekrwienia i wskaźnik augmentacji zostaną zmierzone przy użyciu systemu EndoPAT 2000 (Itamar Medical, Cezarea, Izrael). Protokół obejmuje środki minimalizujące wpływ autonomicznego układu nerwowego.

Analiza kształtu fali tętna: Centralne ciśnienie w aorcie i ciśnienie tętna zostaną zmierzone za pomocą tonometrii aplanacyjnej). Wskaźnik augmentacji zostanie zmierzony za pomocą tonometrii aplanacyjnej i Endo-PAT. CAP, PP i AIx można mierzyć nieinwazyjnie za pomocą tonometrii aplanacyjnej promieniowej lub tętnicy szyjnej (oraz Endo-PAT dla AIx), kalibrowanej na podstawie obwodowego rozkurczowego i średniego ciśnienia tętniczego. Zastosowano zarówno system NIHem, jak i urządzenie SphygmoCor.

Fenotyp ciśnienia krwi zostanie zmierzony przy użyciu konwencjonalnych standardowych technik, w tym osłuchowego pomiaru BP prawej ręki, pomiaru gradientu BP między ramieniem a nogą, reakcji BP podczas testu wysiłkowego na bieżni (ET) i ABPM. W oparciu o osłuchowe wyniki BP i ABPM, do klasyfikacji pacjentów zostaną zastosowane odpowiednie wytyczne dla dzieci i dorosłych. Pacjenci aktualnie przyjmujący leki przeciwnadciśnieniowe zostaną sklasyfikowani jako chorzy na nadciśnienie.

Biomarkery: Naukowcy będą mierzyć biomarkery funkcji śródbłonka (całkowita zawartość tlenków azotu – NOx i ADMA), stanu zapalnego (hs-CRP), funkcji ściany naczyń (VCAM-1 i IL-1β) oraz przebudowy naczyń (MMP-2; MMP- 9 i TGF-beta1). NOx zostanie określony metodą chemiluminescencji (Sievers NOAnalyzer 280i), a wszystkie pozostałe pomiary zostaną przeprowadzone przy użyciu odpowiednich zestawów do testu immunoenzymatycznego (ELISA): ADMA (Sunred Biological Technology, Szanghaj, Chiny); hs-CRP (BoosterBio, Pleasanton, USA); VCAM-1; IL-1β; MMP-9; MMP-2 i TGFβ-1 (RayBiotech, Inc. Norcross, Stany Zjednoczone).

Ocena masy lewej komory metodą CMR. Zmieniony fenotyp ciśnienia krwi, który utrzymuje się po leczeniu CoA, oznacza wzrost obciążenia następczego, który prowadzi do przerostu LV. Nasz protokół CMR będzie zawierał sekwencje, które pozwolą na taką ocenę ilościową.

Ocena stanu układu sercowo-naczyniowego: Naukowcy ocenią czynniki zdrowotne (ciśnienie krwi, całkowity cholesterol, poziom glukozy w osoczu), zachowania (palenie tytoniu, wskaźnik masy ciała BMI, aktywność fizyczna i dieta) oraz wywiad rodzinny w kierunku chorób sercowo-naczyniowych i czynników ryzyka. Wdrożono kwestionariusz do oceny wywiadu rodzinnego w kierunku chorób sercowo-naczyniowych i ICVH zgodnie z procedurami i zaleceniami American Heart Association.

Rozważania statystyczne. Grupy leczenia będą dopasowane pod względem częstotliwości pod kątem udokumentowanych czynników zakłócających. Zmienne zakłócające będą obejmować: (a) Wiek w czasie leczenia; (b) aktualny wiek; (c) Dwupłatkowa zastawka aortalna, ponieważ jest związana z upośledzoną elastycznością aorty. Ze względu na stosunkowo dużą liczbę pasujących zmiennych i trzy grupy leczenia, dopasowanie poszczególnych osób nie było możliwe. Podczas analizy grupy leczenia zostaną porównane pod kątem każdej z tych zakłócających zmiennych iw razie potrzeby zostaną wprowadzone odpowiednie korekty. Różnice w zmiennych zakłócających w trzech leczonych grupach zostaną ocenione przy użyciu dokładnego testu Fishera dla ciężkości koarktacji i testu Kruskala-Wallisa dla wieku w czasie leczenia, aktualnego wieku i dwupłatkowej zastawki aortalnej. Główną zmienną wyniku będzie PWV tętnicy szyjnej i udowej oceniane za pomocą tonometrii. Różnice w cfPVW między grupami zostaną zbadane przy użyciu jednokierunkowej analizy wariancji. Jeśli między grupami zostaną wykryte różnice w dopasowaniu zmiennych, zostanie dokonana korekta za pomocą analizy kowariancji. W razie potrzeby przeprowadzane będą analizy post-hoc.

Oszacowania wielkości próby uzyskano na podstawie wcześniejszych danych, które pokazują, że rosnąco-zstępująca PWV mierzona za pomocą CMR wynosi 3,3 ± 0,6 m/s u osób zdrowych i 4,7±1,1 m/s po operacji CoA.22, 70 Oszacowanie wielkości próby do porównania PVW między trzema równymi grupami terapeutycznymi (przy założeniu ogólnego poziomu istotności = 0,05 i mocy = 0,8) przedstawiono w tabeli 2. Badacze planują rekrutację od 24 do 30 pacjentów w każdej grupie, aby uzyskać całkowitą wielkość próby od 72 do 90.