Resultados a longo prazo e avaliação vascular após o tratamento da coarctação da aorta (LOVE-COARCT)

Visão geral do estudo. Este estudo observacional prospectivo transversal de pacientes com CoA previamente tratados usando uma das três modalidades de tratamento avalia se o tipo de tratamento está associado a diferenças na função vascular. Os três grupos de tratamento terão correspondência de frequência para as principais variáveis ​​de confusão.

Estudo de viabilidade. Os investigadores montaram uma equipe multidisciplinar com experiência comprovada em epidemiologia, desenho de ensaios clínicos, doença cardíaca congênita, imagem não invasiva, cardiologia intervencionista, avaliação da função vascular, cardiologia preventiva e análise estatística. Um projeto multicêntrico é usado para garantir poder estatístico suficiente na avaliação da hipótese.

Centros participantes e laboratórios centrais de estudo. Os pacientes são recrutados em seis grandes centros cardíacos pediátricos de Portugal e EUA.

Procedimentos de triagem. Os prontuários médicos de pacientes potencialmente elegíveis são examinados por um investigador local do estudo usando um formulário de triagem pré-especificado para garantir que satisfaçam nossos critérios de seleção.

Visão geral do fluxo de trabalho do estudo. Os procedimentos do estudo ocorrerão em uma visita de um ou dois dias. Ao chegar para o teste, será obtido o consentimento formal para a participação. A avaliação da rigidez arterial, função endotelial e amostragem de sangue para biomarcadores serão feitas durante o jejum. Teste de esforço cardiopulmonar será realizado no mesmo dia. CMR e monitoramento ambulatorial da pressão arterial (ABMP) serão agendados para o mesmo dia ou para o dia seguinte. Quando os testes do estudo não puderem ser concluídos na primeira visita, eles serão concluídos dentro de 3 meses após a primeira visita. O protocolo do estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Institucional ou pelo Comitê de Ética Institucional de cada centro participante, e o consentimento informado e assentimento serão obtidos, dependendo da idade, dos pacientes e seus pais/responsáveis ​​legais antes da inscrição no estudo.

Recrutamento. Uma revisão do banco de dados de pacientes em cada instituição participante será realizada para montar uma coorte de pacientes com CoA que já foram submetidos a tratamento com dilatação por balão, cirurgia ou implante de stent. Os dados do estudo serão coletados e gerenciados usando as ferramentas eletrônicas de captura de dados REDCap hospedadas no Boston Children's Hospital.

Coleção de dados. Uma revisão retrospectiva do prontuário será realizada para coletar dados demográficos e clínicos, incluindo gravidade da coarctação, tipo e detalhes do tratamento da CoA e presença de condições associadas.

Procedimentos de diagnóstico.

Plano e Justificativa da Rigidez Arterial:

Medições: A VOP carótida-femoral (cfPWV) será medida usando tonometria de aplanação. A PWV segmentar é medida usando CMR. Medidas segmentares de distensibilidade arterial serão medidas usando RMC. Outros parâmetros que descrevem a rigidez arterial refletem a relação da alteração arterial no diâmetro com a alteração na pressão e incluem tensão aórtica (alteração relativa no diâmetro), complacência (alteração absoluta no diâmetro em resposta a uma alteração na pressão), distensibilidade (alteração relativa no diâmetro em resposta a uma mudança de pressão) e o índice β de rigidez aórtica (distensibilidade usando a conversão logarítmica da pressão relativa). A tonometria de aplanação, que usa uma sonda ou tonômetro para registrar a onda de pulso com um transdutor, é o método mais amplamente aceito para estimar a VOP e tanto o NIHem (Cardiovascular Engineering, Inc., Norwood, MA USA) quanto o SphygmoCor (AtCor Medical, West Ryde, NSW, Austrália) foram validados em grandes estudos de coorte. Ambos os dispositivos serão usados, com base na disponibilidade local.

Medições da função endotelial: O índice de hiperemia reativa dependente de endotélio e o índice de aumento serão medidos usando o sistema EndoPAT 2000 (Itamar Medical, Caesarea, Israel). O protocolo inclui medidas para minimizar a influência do sistema nervoso autônomo.

Análise da forma de onda de pulso: A pressão aórtica central e a pressão de pulso serão medidas usando tonometria de aplanação). O índice de aumento será medido usando tonometria de aplanação e Endo-PAT. CAP, PP e AIx podem ser medidos de forma não invasiva usando tonometria de aplanação radial ou carotídea (e Endo-PAT para AIx), calibrados pela pressão arterial diastólica periférica e média. Tanto o sistema NIHem quanto o dispositivo SphygmoCor foram usados.

O fenótipo da pressão arterial será medido usando técnicas convencionais padrão, incluindo medição auscultatória da PA no braço direito, medição do gradiente da PA entre o braço e a perna, resposta da PA durante o teste de esforço em esteira (ET) e MAPA. Com base nos resultados auscultatórios de PA e MAPA, as diretrizes apropriadas para crianças e adultos serão usadas para classificar os pacientes. Os pacientes atualmente em uso de medicação anti-hipertensiva serão classificados como hipertensos.

Biomarcadores: Os pesquisadores irão medir biomarcadores de função endotelial (óxidos totais de nitrogênio-NOx e ADMA), inflamação (hs-CRP), função da parede vascular (VCAM-1 e IL-1β) e remodelação vascular (MMP-2; MMP- 9 e TGF-beta1). O NOx será determinado por quimioluminescência (Sievers NOAnalyzer 280i) e todas as demais medições serão realizadas com os kits apropriados de ensaio imunoenzimático (ELISA): ADMA (Sunred Biological Technology, Shanghai, China); hs-CRP (BoosterBio, Pleasanton, EUA); VCAM-1; IL-1β; MMP-9; MMP-2 e TGFβ-1 (RayBiotech, Inc. Norcross, EUA).

Avaliação da Massa Ventricular Esquerda por RMC. O fenótipo alterado da pressão arterial que persiste após o tratamento com CoA representa um aumento na pós-carga que leva à hipertrofia do VE. Nosso protocolo CMR incluirá sequências que permitem essa quantificação.

Avaliação de Saúde Cardiovascular: Os pesquisadores avaliarão fatores de saúde (pressão arterial, colesterol total, glicose plasmática), comportamentos (tabagismo, índice de massa corporal IMC, atividade física e dieta) e histórico familiar de doença cardiovascular e fatores de risco. Um questionário foi aplicado para avaliar a história familiar de doença CV e ICVH de acordo com os procedimentos e recomendações da American Heart Association.

Considerações Estatísticas. Os grupos de tratamento terão correspondência de frequência para confundidores documentados. As variáveis ​​de confusão incluirão: (a) Idade no tratamento; (b) Idade atual; (c) Válvula aórtica bicúspide, pois está associada a elasticidade aórtica prejudicada. Devido ao número relativamente grande de variáveis ​​de correspondência e três grupos de tratamento, a correspondência de sujeitos individuais não era viável. Durante a análise, os grupos de tratamento serão comparados para cada uma dessas variáveis ​​de confusão e os ajustes apropriados serão feitos, se necessário. As diferenças nas variáveis ​​de confusão entre os três grupos de tratamento serão avaliadas usando o teste exato de Fisher para a gravidade da coarctação e o teste de Kruskal-Wallis para idade no tratamento, idade atual e válvula aórtica bicúspide. A variável de desfecho primário será a VOP carotídeo-femoral avaliada por tonometria. As diferenças no cfPVW entre os grupos serão exploradas usando análise de variância unidirecional. Se forem detectadas diferenças nas variáveis ​​de pareamento entre os grupos, o ajuste será feito por meio da análise de covariância. Análises post-hoc serão realizadas conforme necessário.

As estimativas do tamanho da amostra foram obtidas com base em dados anteriores que mostram que a VOP ascendente-descendente medida por CMR é de 3,3±0,6 m/s em indivíduos normais e 4,7±1,1 m/s após cirurgia de CoA.22, 70 Estimativas de tamanho de amostra para comparação de PVW entre três grupos de tratamento de tamanho igual (assumindo nível de significância geral = 0,05 e poder = 0,8) são mostrados na tabela 2. Os investigadores planejam recrutar de 24 a 30 pacientes em cada grupo para uma amostra total de 72 a 90.