Langetermijnresultaten en vasculaire evaluatie na coarctatie van de aortabehandeling (LOVE-COARCT)

Studie overzicht. Deze cross-sectionele prospectieve observationele studie van patiënten met CoA die eerder zijn behandeld met een van de drie behandelingsmodaliteiten, beoordeelt of het behandelingstype verband houdt met verschillen in vasculaire functie. De drie behandelingsgroepen zullen qua frequentie worden afgestemd op belangrijke verstorende variabelen.

Bestudeer de haalbaarheid. De onderzoekers stelden een multidisciplinair team samen met bewezen expertise op het gebied van epidemiologie, opzet van klinische onderzoeken, aangeboren hartaandoeningen, niet-invasieve beeldvorming, interventionele cardiologie, vasculaire functiebeoordeling, preventieve cardiologie en statistische analyse. Er wordt een multicenter design gebruikt om voldoende statistische power te garanderen bij het evalueren van de hypothese.

Deelnemende centra en studiekernlaboratoria. Patiënten worden gerekruteerd in zes grote pediatrische hartcentra uit Portugal en de VS.

Screeningprocedures. De medische dossiers van mogelijk in aanmerking komende patiënten worden gescreend door een lokale onderzoeksonderzoeker met behulp van een vooraf gespecificeerd screeningformulier om ervoor te zorgen dat ze voldoen aan onze selectiecriteria.

Overzicht van de studieworkflow. Studieprocedures vinden plaats tijdens een een- of tweedaags bezoek. Bij aankomst voor testen wordt formele toestemming voor deelname verkregen. Beoordeling van arteriële stijfheid, endotheliale functie en bloedafname voor biomarkers zal tijdens vasten worden gedaan. Op dezelfde dag wordt een cardiopulmonale stresstest uitgevoerd. CMR en ambulante bloeddrukmeting (ABMP) worden dezelfde of de volgende dag geregeld. Wanneer de studietoetsen niet bij het eerste bezoek kunnen worden afgerond, worden deze binnen 3 maanden na het eerste bezoek afgerond. Het onderzoeksprotocol is goedgekeurd door de Institutional Review Board of de Institutional Ethics Committee van elk deelnemend centrum, en geïnformeerde toestemming en instemming zullen worden verkregen, afhankelijk van de leeftijd, van patiënten en hun ouders/wettelijke voogden voordat ze zich inschrijven voor de proef.

Werving. Er zal een beoordeling van de patiëntendatabase van elke deelnemende instelling worden uitgevoerd om een ​​cohort samen te stellen van patiënten met CoA die eerder een behandeling met ballondilatatie, chirurgie of stenting hebben ondergaan. Studiegegevens zullen worden verzameld en beheerd met behulp van REDCap-tools voor elektronische gegevensverzameling die worden gehost in het Boston Children's Hospital.

Gegevensverzameling. Er zal een retrospectieve beoordeling van de kaart worden uitgevoerd om demografische en klinische gegevens te verzamelen, waaronder de ernst van de coarctatie, het type en de details van de CoA-behandeling en de aanwezigheid van bijbehorende aandoeningen.

Diagnostische procedures.

Arteriële stijfheid Plan & grondgedachte:

Metingen: Carotis-femorale PWV (cfPWV) wordt gemeten met behulp van applanatie-tonometrie. Segmentale PWV wordt gemeten met behulp van CMR. Segmentmetingen van arteriële distensibiliteit zullen worden gemeten met behulp van CMR. Andere parameters die arteriële stijfheid beschrijven, weerspiegelen de relatie tussen arteriële verandering in diameter en verandering in druk en omvatten aortaspanning (relatieve verandering in diameter), compliantie (absolute verandering in diameter als reactie op een verandering in druk), uitzetbaarheid (relatieve verandering in diameter als reactie op een verandering in druk), en de aorta-stijfheid β-index (uitrekbaarheid met behulp van de logaritmische conversie van de relatieve druk). Applanatie-tonometrie, waarbij een sonde of tonometer wordt gebruikt om de pulsgolf met een transducer vast te leggen, is de meest algemeen aanvaarde methode voor het schatten van PWV en zowel de NIHem (Cardiovascular Engineering, Inc., Norwood, MA USA) als de SphygmoCor (AtCor Medical, West Ryde, NSW, Australië) apparaten zijn gevalideerd in grote cohortonderzoeken. Beide apparaten worden gebruikt, op basis van lokale beschikbaarheid.

Endotheelfunctiemetingen: Endotheelafhankelijke reactieve hyperemie-index en augmentatie-index zullen worden gemeten met behulp van het EndoPAT 2000-systeem (Itamar Medical, Caesarea, Israël). In het protocol zijn maatregelen opgenomen om de invloed van het autonome zenuwstelsel te minimaliseren.

Pulsgolfvormanalyse: centrale aortadruk en polsdruk worden gemeten met behulp van applanatietonometrie). De augmentatie-index wordt gemeten met behulp van applanatie-tonometrie en Endo-PAT. CAP, PP en AIx kunnen niet-invasief worden gemeten met behulp van radiale of halsslagader applanatie tonometrie (en Endo-PAT voor AIx), gekalibreerd door de perifere diastolische en gemiddelde arteriële druk. Zowel het NIHem-systeem als het SphygmoCor-apparaat werden gebruikt.

Het fenotype van de bloeddruk wordt gemeten met behulp van conventionele standaardtechnieken, waaronder auscultatoire rechterarm-BP-meting, meting van de BP-gradiënt tussen arm en been, BP-respons tijdens inspanningstests op de loopband (ET) en ABPM. Op basis van de auscultatoire BP- en ABPM-resultaten zullen de juiste richtlijnen voor kinderen en volwassenen worden gebruikt om patiënten te classificeren. Patiënten die momenteel antihypertensiva gebruiken, worden geclassificeerd als hypertensief.

Biomarkers: De onderzoekers gaan biomarkers meten van endotheelfunctie (totaal oxiden van stikstof-NOx en ADMA), ontsteking (hs-CRP), vaatwandfunctie (VCAM-1 en IL-1β) en vasculaire remodellering (MMP-2; MMP- 9 en TGF-bèta1). NOx zal worden bepaald door middel van chemiluminescentie (Sievers NOAnalyzer 280i) en alle overige metingen zullen worden uitgevoerd met geschikte enzym-gekoppelde immunosorbent assay (ELISA) kits: ADMA (Sunred Biological Technology, Shanghai, China); hs-CRP (BoosterBio, Pleasanton, VS); VCAM-1; IL-1β; MMP-9; MMP-2 en TGFβ-1 (RayBiotech, Inc. Norcross, VS).

Linkerventrikelmassabeoordeling door CMR. Het veranderde bloeddrukfenotype dat aanhoudt na CoA-behandeling vertegenwoordigt een toename in afterload die leidt tot LV-hypertrofie. Ons CMR-protocol zal sequenties bevatten die deze kwantificering mogelijk maken.

Cardiovasculaire gezondheidsbeoordeling: De onderzoekers zullen gezondheidsfactoren (bloeddruk, totaal cholesterol, plasmaglucose), gedrag (roken, body mass index BMI, lichamelijke activiteit en dieet) en familiegeschiedenis van hart- en vaatziekten en risicofactoren beoordelen. Er werd een vragenlijst geïmplementeerd om de familiegeschiedenis van CV ziekte en ICVH te beoordelen volgens de procedures en aanbevelingen van de American Heart Association.

Statistische overwegingen. De behandelingsgroepen zullen qua frequentie worden afgestemd op gedocumenteerde confounders. De verstorende variabelen omvatten: (a) leeftijd bij behandeling; (b) huidige leeftijd; (c) Bicuspide aortaklep omdat deze wordt geassocieerd met verminderde aorta-elasticiteit. Vanwege het relatief grote aantal koppelvariabelen en drie behandelgroepen was het matchen van individuele proefpersonen niet haalbaar. Tijdens de analyse zullen de behandelingsgroepen worden vergeleken voor elk van deze verstorende variabelen en zullen, indien nodig, passende aanpassingen worden gemaakt. Verschillen in de verstorende variabelen tussen de drie behandelingsgroepen zullen worden geëvalueerd met behulp van Fisher's exact-test voor de ernst van coarctatie en de Kruskal-Wallis-test voor leeftijd bij behandeling, huidige leeftijd en bicuspide aortaklep. De primaire uitkomstvariabele is carotis-femorale PWV, beoordeeld door tonometrie. Verschillen in cfPVW tussen groepen zullen worden onderzocht met behulp van eenzijdige variantieanalyse. Als er tussen de groepen verschillen in overeenkomende variabelen worden gedetecteerd, zal er worden gecorrigeerd met behulp van analyse van covariantie. Waar nodig zullen post-hoc analyses worden uitgevoerd.

Er werden schattingen van de steekproefomvang verkregen op basis van eerdere gegevens die aantonen dat de stijgende-aflopende PWV gemeten door CMR 3,3 ± 0,6 is m/s bij normale proefpersonen en 4,7 ± 1,1 m/sec na CoA-operatie.22, 70 Schattingen van de steekproefomvang voor vergelijking van PVW tussen drie behandelingsgroepen van gelijke grootte (uitgaande van een algemeen significantieniveau = 0,05 en power = 0,8) zijn weergegeven in tabel 2. De onderzoekers zijn van plan 24 tot 30 patiënten in elke groep te werven voor een totale steekproefomvang van 72 tot 90.