Langtidsutfall og vaskulær evaluering etter koarktasjon av aortabehandlingen (LOVE-COARCT)

Studieoversikt. Denne tverrsnittsprospektive observasjonsstudien av pasienter med CoA tidligere behandlet med en av tre behandlingsmodaliteter vurderer om behandlingstype er assosiert med forskjeller i vaskulær funksjon. De tre behandlingsgruppene vil være frekvens-matchet for viktige forvirrende variabler.

Studie gjennomførbarhet. Etterforskerne samlet et tverrfaglig team med dokumentert ekspertise innen epidemiologi, klinisk studiedesign, medfødt hjertesykdom, ikke-invasiv avbildning, intervensjonskardiologi, vaskulær funksjonsvurdering, forebyggende kardiologi og statistisk analyse. Et multisenterdesign brukes for å sikre tilstrekkelig statistisk kraft i å evaluere hypotesen.

Deltakende sentre og studiekjernelaboratorier. Pasienter rekrutteres ved seks store pediatriske hjertesentre fra Portugal og USA.

Screening prosedyrer. De medisinske journalene til potensielt kvalifiserte pasienter blir screenet av en lokal studieetterforsker ved å bruke et forhåndsspesifisert screeningsskjema for å sikre at de tilfredsstiller våre utvalgskriterier.

Oversikt over studiearbeidsflyten. Studieprosedyrer vil skje i løpet av et en- eller to-dagers besøk. Ved ankomst for testing vil det innhentes formelt samtykke for deltakelse. Vurdering av arteriell stivhet, endotelfunksjon og blodprøvetaking for biomarkører vil bli gjort under faste. Hjerte-lunge stresstest vil bli utført samme dag. CMR og ambulant blodtrykksmåling (ABMP) vil bli arrangert for samme eller påfølgende dag. Når studieprøvene ikke kan gjennomføres ved første besøk, gjennomføres de innen 3 måneder etter første besøk. Studieprotokollen ble godkjent av Institutional Review Board eller Institutional Ethics Committee ved hvert deltakende senter, og informert samtykke og samtykke vil bli innhentet, avhengig av alder, fra pasienter og deres foreldre/foresatte før prøveregistrering.

Rekruttering. En gjennomgang av pasientdatabasen ved hver deltakende institusjon vil bli utført for å sette sammen en kohort av pasienter med CoA som tidligere har gjennomgått behandling med ballongdilatasjon, operasjon eller stenting. Studiedata vil bli samlet inn og administrert ved hjelp av REDCap elektroniske datafangstverktøy som er vert for Boston Children's Hospital.

Datainnsamling. En retrospektiv kartgjennomgang vil bli utført for å samle inn demografiske og kliniske data, inkludert alvorlighetsgraden av koarktasjonen, type og detaljer om CoA-behandling og tilstedeværelse av tilknyttede tilstander.

Diagnostiske prosedyrer.

Arteriell stivhetsplan og begrunnelse:

Målinger: Carotis-femoral PWV (cfPWV) vil bli målt ved hjelp av applanasjonstonometri. Segmentell PWV måles ved hjelp av CMR. Segmentelle mål på arteriell utvidelse vil bli målt ved bruk av CMR. Andre parametere som beskriver arteriell stivhet reflekterer forholdet mellom arteriell endring i diameter og endring i trykk og inkluderer aortabelastning (relativ endring i diameter), compliance (absolutt endring i diameter som svar på en endring i trykk), utvidelse (relativ endring i diameter) som svar på en endring i trykk), og aortastivhet β-indeksen (utvidbarhet ved bruk av logaritmisk konvertering av det relative trykket). Applanasjonstonometri, som bruker en sonde eller tonometer for å registrere pulsbølgen med en transduser, er den mest aksepterte metoden for å estimere PWV og både NIHem (Cardiovascular Engineering, Inc., Norwood, MA USA) og SphygmoCor (AtCor Medical, West Ryde, NSW, Australia) enheter har blitt validert i store kohortforsøk. Begge enhetene vil bli brukt, basert på lokal tilgjengelighet.

Endotelfunksjonsmålinger: Endotelavhengig reaktiv hyperemiindeks og augmentasjonsindeks vil bli målt ved hjelp av EndoPAT 2000-systemet (Itamar Medical, Caesarea, Israel). Protokollen inkluderer tiltak for å minimere påvirkningen fra det autonome nervesystemet.

Pulsbølgeformanalyse: Sentralt aortatrykk og pulstrykk vil bli målt ved bruk av applanasjonstonometri). Augmentation-indeksen vil bli målt ved hjelp av applanasjonstonometri og Endo-PAT. CAP, PP og AIx kan måles ikke-invasivt ved bruk av radial eller carotis applanasjonstonometri (og Endo-PAT for AIx), kalibrert av det perifere diastoliske og gjennomsnittlige arterielle trykket. Både NIHem-systemet og SphygmoCor-enheten ble brukt.

Blodtrykksfenotype vil bli målt ved bruk av konvensjonelle standardteknikker, inkludert auskultatorisk høyrearms BP-måling, måling av BP-gradient mellom arm og ben, BP-respons under tredemøllestreningstesting (ET) og ABPM. Basert på de auskultatoriske BP- og ABPM-resultatene, vil passende retningslinjer for barn og voksne bli brukt for å klassifisere pasienter. Pasienter på antihypertensive medisiner vil bli klassifisert som hypertensive.

Biomarkører: Forskerne skal måle biomarkører for endotelfunksjon (totale oksider av nitrogen-NOx og ADMA), inflammasjon (hs-CRP), vaskulær veggfunksjon (VCAM-1 og IL-1β) og vaskulær remodellering (MMP-2; MMP- 9 og TGF-beta1). NOx vil bli bestemt ved kjemiluminescens (Sievers NOAnalyzer 280i) og alle gjenværende målinger vil bli utført med passende enzymkoblede immunosorbentanalysesett (ELISA): ADMA (Sunred Biological Technology, Shanghai, Kina); hs-CRP (BoosterBio, Pleasanton, USA); VCAM-1; IL-1β; MMP-9; MMP-2 og TGFβ-1 (RayBiotech, Inc. Norcross, USA).

Venstre ventrikkelmassevurdering av CMR. Den endrede blodtrykksfenotypen som vedvarer etter CoA-behandling representerer en økning i etterbelastning som fører til LV-hypertrofi. Vår CMR-protokoll vil inkludere sekvenser som tillater denne kvantifiseringen.

Kardiovaskulær helsevurdering: Forskerne vil vurdere helsefaktorer (blodtrykk, totalt kolesterol, plasmaglukose), atferd (røyking, kroppsmasseindeks BMI, fysisk aktivitet og kosthold) og familiehistorie med hjerte- og karsykdommer og risikofaktorer. Et spørreskjema ble implementert for å vurdere familiehistorie med CV-sykdom og ICVH i henhold til prosedyrene og anbefalingene fra American Heart Association.

Statistiske betraktninger. Behandlingsgruppene vil være frekvenstilpasset for dokumenterte konfoundere. De forstyrrende variablene vil inkludere: (a) Alder ved behandling; (b) Nåværende alder; (c) Bikuspidal aortaklaff da den er assosiert med nedsatt aorta-elastisitet. På grunn av det relativt store antallet samsvarende variabler og tre behandlingsgrupper, var det ikke mulig å matche individuelle forsøkspersoner. Under analysen vil behandlingsgruppene bli sammenlignet for hver av disse forstyrrende variablene og passende justeringer gjøres om nødvendig. Forskjeller i de forstyrrende variablene på tvers av de tre behandlingsgruppene vil bli evaluert ved å bruke Fishers eksakte test for alvorlighetsgrad av koarktasjon og Kruskal-Wallis-testen for alder ved behandling, nåværende alder og bikuspidal aortaklaff. Den primære utfallsvariabelen vil være carotis-femoral PWV vurdert ved tonometri. Forskjeller i cfPVW på tvers av grupper vil bli utforsket ved å bruke enveis variansanalyse. Dersom det oppdages forskjeller i samsvarende variabler mellom gruppene, vil justering bli foretatt ved hjelp av analyse av kovarians. Post-hoc analyser vil bli utført etter behov.

Prøvestørrelsesestimater ble oppnådd basert på tidligere data som viser at stigende-synkende PWV målt ved CMR er 3,3±0,6 m/s hos normale forsøkspersoner og 4,7±1,1 m/sek etter CoA-operasjon.22, 70 Prøvestørrelsesestimater for sammenligning av PVW mellom tre like store behandlingsgrupper (forutsatt samlet signifikansnivå=0,05 og effekt=0,8) er vist i tabell 2. Etterforskerne planlegger å rekruttere 24 til 30 pasienter i hver gruppe for en total prøvestørrelse på 72 til 90.