Resultados a largo plazo y evaluación vascular después del tratamiento de la coartación de la aorta (LOVE-COARCT)

Descripción general del estudio. Este estudio observacional prospectivo transversal de pacientes con CoA tratados previamente con una de tres modalidades de tratamiento evalúa si el tipo de tratamiento está asociado con diferencias en la función vascular. Los tres grupos de tratamiento se igualarán en frecuencia para las variables de confusión clave.

Estudio de viabilidad. Los investigadores formaron un equipo multidisciplinario con experiencia comprobada en epidemiología, diseño de ensayos clínicos, cardiopatías congénitas, imágenes no invasivas, cardiología intervencionista, evaluación de la función vascular, cardiología preventiva y análisis estadístico. Se utiliza un diseño multicéntrico para garantizar suficiente poder estadístico en la evaluación de la hipótesis.

Centros y laboratorios centrales de estudio participantes. Los pacientes se reclutan en seis grandes centros cardíacos pediátricos de Portugal y EE. UU.

Procedimientos de selección. Los registros médicos de los pacientes potencialmente elegibles son evaluados por un investigador local del estudio utilizando un formulario de evaluación especificado previamente para garantizar que cumplan con nuestros criterios de selección.

Descripción general del flujo de trabajo del estudio. Los procedimientos del estudio ocurrirán en una visita de uno o dos días. Al llegar para la prueba, se obtendrá el consentimiento formal para la participación. La evaluación de la rigidez arterial, la función endotelial y la toma de muestras de sangre para biomarcadores se realizarán en ayunas. El mismo día se realizará prueba de esfuerzo cardiopulmonar. La CMR y el control ambulatorio de la presión arterial (ABMP, por sus siglas en inglés) se programarán para el mismo día o para el día siguiente. Cuando las pruebas del estudio no se puedan completar en la primera visita, se completarán dentro de los 3 meses posteriores a la primera visita. El protocolo del estudio fue aprobado por la Junta de Revisión Institucional o el Comité de Ética Institucional de cada centro participante, y se obtendrá el consentimiento informado y el asentimiento, según la edad, de los pacientes y sus padres/tutores legales antes de la inscripción en el ensayo.

Reclutamiento. Se realizará una revisión de la base de datos de pacientes de cada institución participante para reunir una cohorte de pacientes con CoA que se hayan sometido previamente a un tratamiento con dilatación con balón, cirugía o colocación de stent. Los datos del estudio se recopilarán y administrarán utilizando las herramientas de captura de datos electrónicos REDCap alojadas en el Boston Children's Hospital.

Recopilación de datos. Se realizará una revisión retrospectiva de las historias clínicas para recopilar datos demográficos y clínicos, incluida la gravedad de la coartación, el tipo y los detalles del tratamiento de CoA y la presencia de afecciones asociadas.

Procedimientos de diagnóstico.

Plan de rigidez arterial y justificación:

Mediciones: la PWV carótido-femoral (cfPWV) se medirá mediante tonometría de aplanación. La PWV segmentaria se mide mediante CMR. Las medidas segmentarias de la distensibilidad arterial se medirán mediante RMC. Otros parámetros que describen la rigidez arterial reflejan la relación del cambio de diámetro arterial con el cambio de presión e incluyen tensión aórtica (cambio relativo de diámetro), distensibilidad (cambio absoluto de diámetro en respuesta a un cambio de presión), distensibilidad (cambio relativo de diámetro). en respuesta a un cambio en la presión), y el índice β de rigidez aórtica (distensibilidad usando la conversión logarítmica de la presión relativa). La tonometría de aplanación, que utiliza una sonda o tonómetro para registrar la onda del pulso con un transductor, es el método más aceptado para estimar la VOP y tanto el NIHem (Cardiovascular Engineering, Inc., Norwood, MA, EE. UU.) como el SphygmoCor (AtCor Medical, West Ryde, NSW, Australia) se han validado en grandes ensayos de cohortes. Se utilizarán ambos dispositivos, según la disponibilidad local.

Mediciones de la función endotelial: el índice de hiperemia reactiva dependiente del endotelio y el índice de aumento se medirán utilizando el sistema EndoPAT 2000 (Itamar Medical, Cesarea, Israel). El protocolo incluye medidas para minimizar la influencia del sistema nervioso autónomo.

Análisis de la forma de onda del pulso: la presión aórtica central y la presión del pulso se medirán mediante tonometría de aplanación). El índice de aumento se medirá mediante tonometría de aplanación y Endo-PAT. CAP, PP y AIx se pueden medir de forma no invasiva mediante tonometría de aplanación carotídea o radial (y Endo-PAT para AIx), calibrada por la presión arterial media y diastólica periférica. Se utilizó tanto el sistema NIHem como el dispositivo SphygmoCor.

El fenotipo de la presión arterial se medirá utilizando técnicas estándar convencionales, incluida la medición auscultatoria de la PA en el brazo derecho, la medición del gradiente de PA entre el brazo y la pierna, la respuesta de la PA durante la prueba de esfuerzo (ET) en cinta rodante y la MAPA. En función de los resultados auscultatorios de PA y MAPA, se utilizarán las pautas apropiadas para niños y adultos para clasificar a los pacientes. Los pacientes que actualmente toman medicamentos antihipertensivos se clasificarán como hipertensos.

Biomarcadores: Los investigadores medirán biomarcadores de función endotelial (óxidos de nitrógeno totales-NOx y ADMA), inflamación (hs-CRP), función de la pared vascular (VCAM-1 e IL-1β) y remodelación vascular (MMP-2; MMP- 9 y TGF-beta1). El NOx se determinará mediante quimioluminiscencia (Sievers NOAnalyzer 280i) y todas las mediciones restantes se realizarán con kits apropiados de ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas (ELISA): ADMA (Sunred Biological Technology, Shanghái, China); hs-CRP (BoosterBio, Pleasanton, EE. UU.); VCAM-1; IL-1β; MMP-9; MMP-2 y TGFβ-1 (RayBiotech, Inc. Norcross, Estados Unidos).

Valoración de la Masa Ventricular Izquierda por RMC. El fenotipo de presión arterial alterada que persiste después del tratamiento con CoA representa un aumento en la poscarga que conduce a la hipertrofia del VI. Nuestro protocolo de RMC incluirá secuencias que permitan esta cuantificación.

Evaluación de la salud cardiovascular: los investigadores evaluarán factores de salud (presión arterial, colesterol total, glucosa plasmática), comportamientos (tabaquismo, índice de masa corporal, IMC, actividad física y dieta) y antecedentes familiares de enfermedades cardiovasculares y factores de riesgo. Se implementó un cuestionario para evaluar antecedentes familiares de enfermedad CV y ​​HCI según los procedimientos y recomendaciones de la American Heart Association.

Consideraciones estadísticas. Los grupos de tratamiento se igualarán en frecuencia para los factores de confusión documentados. Las variables de confusión incluirán: (a) Edad en el tratamiento; (b) edad actual; (c) Válvula aórtica bicúspide, ya que se asocia con alteración de la elasticidad aórtica. Debido al número relativamente grande de variables coincidentes y tres grupos de tratamiento, no fue factible emparejar sujetos individuales. Durante el análisis, los grupos de tratamiento se compararán para cada una de estas variables de confusión y se realizarán los ajustes apropiados, si es necesario. Las diferencias en las variables de confusión entre los tres grupos de tratamiento se evaluarán mediante la prueba exacta de Fisher para la gravedad de la coartación y la prueba de Kruskal-Wallis para la edad en el momento del tratamiento, la edad actual y la válvula aórtica bicúspide. La variable de resultado primaria será la VOP carotídeo-femoral evaluada mediante tonometría. Las diferencias en cfPVW entre grupos se explorarán utilizando un análisis de varianza unidireccional. Si se detectan diferencias en las variables de emparejamiento entre los grupos, se realizará el ajuste mediante análisis de covarianza. Se realizarán análisis post-hoc según sea necesario.

Las estimaciones del tamaño de la muestra se obtuvieron con base en datos previos que muestran que la PWV ascendente-descendente medida por CMR es 3.3±0.6 m/s en sujetos normales y 4,7±1,1 m/seg tras cirugía de CoA22, 70 Estimaciones del tamaño de la muestra para la comparación de PVW entre tres grupos de tratamiento de igual tamaño (suponiendo un nivel de significancia general = 0,05 y poder = 0,8) se muestran en la tabla 2. Los investigadores planean reclutar de 24 a 30 pacientes en cada grupo para un tamaño de muestra total de 72 a 90.