Langzeitergebnisse und vaskuläre Bewertung nach Aortenisthmusstenose Behandlung (LOVE-COARCT)

Studienübersicht. Diese prospektive Querschnitts-Beobachtungsstudie von Patienten mit CoA, die zuvor mit einer von drei Behandlungsmodalitäten behandelt wurden, bewertet, ob der Behandlungstyp mit Unterschieden in der Gefäßfunktion verbunden ist. Die drei Behandlungsgruppen werden hinsichtlich der wichtigsten Störvariablen frequenzangepasst.

Studiendurchführbarkeit. Die Forscher stellten ein multidisziplinäres Team mit nachgewiesener Expertise in den Bereichen Epidemiologie, Design klinischer Studien, angeborene Herzfehler, nicht-invasive Bildgebung, interventionelle Kardiologie, Beurteilung der Gefäßfunktion, präventive Kardiologie und statistische Analyse zusammen. Ein multizentrisches Design wird verwendet, um eine ausreichende statistische Aussagekraft bei der Bewertung der Hypothese sicherzustellen.

Beteiligte Zentren und Studienkernlabore. Die Patienten werden in sechs großen Kinderherzzentren aus Portugal und den USA rekrutiert.

Screening-Verfahren. Die medizinischen Aufzeichnungen potenziell in Frage kommender Patienten werden von einem lokalen Studienprüfer unter Verwendung eines vorab festgelegten Screening-Formulars überprüft, um sicherzustellen, dass sie unsere Auswahlkriterien erfüllen.

Überblick über den Studienablauf. Studienverfahren werden in einem ein- oder zweitägigen Besuch stattfinden. Bei der Ankunft zum Testen wird die formelle Zustimmung zur Teilnahme eingeholt. Die Beurteilung der arteriellen Steifigkeit, der Endothelfunktion und der Blutentnahme für Biomarker erfolgt während des Fastens. Am selben Tag wird ein kardiopulmonaler Belastungstest durchgeführt. CMR und ambulante Blutdruckmessung (ABMP) werden für denselben oder für den folgenden Tag arrangiert. Wenn die Studientests nicht beim ersten Besuch abgeschlossen werden können, werden sie innerhalb von 3 Monaten nach dem ersten Besuch abgeschlossen. Das Studienprotokoll wurde vom Institutional Review Board oder Institutional Ethics Committee an jedem teilnehmenden Zentrum genehmigt, und je nach Alter werden die Patienten und ihre Eltern/Erziehungsberechtigten vor der Aufnahme in die Studie eine informierte Zustimmung und Zustimmung eingeholt.

Rekrutierung. Eine Überprüfung der Patientendatenbank an jeder teilnehmenden Institution wird durchgeführt, um eine Kohorte von Patienten mit CoA zusammenzustellen, die sich zuvor einer Behandlung mit Ballondilatation, Operation oder Stenting unterzogen haben. Die Studiendaten werden mit elektronischen Datenerfassungstools von REDCap, die im Boston Children's Hospital gehostet werden, gesammelt und verwaltet.

Datensammlung. Es wird eine retrospektive Aktenüberprüfung durchgeführt, um demografische und klinische Daten zu sammeln, einschließlich Schweregrad der Coarctation, Art und Einzelheiten der CoA-Behandlung und Vorhandensein von Begleiterkrankungen.

Diagnoseverfahren.

Arterieller Steifigkeitsplan und Begründung:

Messungen: Carotid-femoral PWV (cfPWV) wird mittels Applanationstonometrie gemessen. Die segmentale PWV wird mit CMR gemessen. Segmentale Messungen der arteriellen Dehnbarkeit werden unter Verwendung von CMR gemessen. Andere Parameter, die die Arteriensteifigkeit beschreiben, spiegeln das Verhältnis der arteriellen Durchmesseränderung zur Druckänderung wider und umfassen die Aortenspannung (relative Änderung des Durchmessers), die Nachgiebigkeit (absolute Änderung des Durchmessers als Reaktion auf eine Druckänderung), die Dehnbarkeit (relative Änderung des Durchmessers). als Reaktion auf eine Druckänderung) und den Index der Aortensteifigkeit β (Dehnbarkeit unter Verwendung der logarithmischen Umwandlung des relativen Drucks). Die Applanationstonometrie, bei der eine Sonde oder ein Tonometer zur Aufzeichnung der Pulswelle mit einem Wandler verwendet wird, ist die am weitesten verbreitete Methode zur Schätzung von PWV und sowohl das NIHem (Cardiovascular Engineering, Inc., Norwood, MA, USA) als auch das SphygmoCor (AtCor Medical, West Ryde, NSW, Australien) wurden in großen Kohortenstudien validiert. Beide Geräte werden je nach lokaler Verfügbarkeit verwendet.

Endothelfunktionsmessungen: Endothelabhängiger reaktiver Hyperämieindex und Augmentationsindex werden unter Verwendung des EndoPAT 2000-Systems (Itamar Medical, Caesarea, Israel) gemessen. Das Protokoll enthält Maßnahmen zur Minimierung des Einflusses des autonomen Nervensystems.

Pulswellenformanalyse: Mittels Applanationstonometrie werden der zentrale Aortendruck und der Pulsdruck gemessen). Der Augmentationsindex wird mittels Applanationstonometrie und Endo-PAT gemessen. CAP, PP und AIx können nicht-invasiv mit Radial- oder Carotis-Applanationstonometrie (und Endo-PAT für AIx) gemessen werden, kalibriert durch den peripheren diastolischen und mittleren arteriellen Druck. Sowohl das NIHem-System als auch das SphygmoCor-Gerät wurden verwendet.

Der Phänotyp des Blutdrucks wird unter Verwendung herkömmlicher Standardtechniken gemessen, einschließlich auskultatorischer Blutdruckmessung am rechten Arm, Messung des Blutdruckgradienten zwischen Arm und Bein, Blutdruckreaktion während Belastungstests (ET) auf dem Laufband und ABPM. Basierend auf den auskultatorischen BD- und ABPM-Ergebnissen werden die entsprechenden Richtlinien für Kinder und Erwachsene verwendet, um Patienten zu klassifizieren. Patienten, die derzeit blutdrucksenkende Medikamente einnehmen, werden als hypertonisch eingestuft.

Biomarker: Die Forscher messen Biomarker der Endothelfunktion (Gesamtstickstoffoxide - NOx und ADMA), Entzündung (hs-CRP), Gefäßwandfunktion (VCAM-1 und IL-1β) und Gefäßumbau (MMP-2; MMP- 9 und TGF-beta1). NOx wird durch Chemilumineszenz (Sievers NOAnalyzer 280i) bestimmt und alle verbleibenden Messungen werden mit geeigneten ELISA-Kits (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) durchgeführt: ADMA (Sunred Biological Technology, Shanghai, China); hs-CRP (BoosterBio, Pleasanton, USA); VCAM-1; IL-1β; MMP-9; MMP-2 und TGFβ-1 (RayBiotech, Inc. Norcross, USA).

Beurteilung der linksventrikulären Masse durch CMR. Der veränderte Blutdruckphänotyp, der nach der CoA-Behandlung bestehen bleibt, stellt eine Zunahme der Nachlast dar, die zu einer LV-Hypertrophie führt. Unser CMR-Protokoll enthält Sequenzen, die diese Quantifizierung ermöglichen.

Bewertung der kardiovaskulären Gesundheit: Die Forscher werden Gesundheitsfaktoren (Blutdruck, Gesamtcholesterin, Plasmaglukose), Verhaltensweisen (Rauchen, Body-Mass-Index BMI, körperliche Aktivität und Ernährung) und Familiengeschichte von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Risikofaktoren bewerten. Ein Fragebogen wurde implementiert, um die familiäre Vorgeschichte von CV-Erkrankungen und ICVH gemäß den Verfahren und Empfehlungen der American Heart Association zu bewerten.

Statistische Überlegungen. Die Behandlungsgruppen werden hinsichtlich dokumentierter Confounder frequenzangepasst. Zu den verwirrenden Variablen gehören: (a) Alter bei der Behandlung; (b) Aktuelles Alter; (c) Bicuspide Aortenklappe, da sie mit einer beeinträchtigten Aortenelastizität verbunden ist. Aufgrund der relativ großen Anzahl von Matching-Variablen und drei Behandlungsgruppen war ein Matching einzelner Probanden nicht durchführbar. Während der Analyse werden die Behandlungsgruppen für jede dieser verwirrenden Variablen verglichen und bei Bedarf entsprechende Anpassungen vorgenommen. Unterschiede in den verwirrenden Variablen zwischen den drei Behandlungsgruppen werden unter Verwendung des exakten Fisher-Tests für den Schweregrad der Coarctation und des Kruskal-Wallis-Tests für das Alter bei der Behandlung, das aktuelle Alter und die zweispitzige Aortenklappe bewertet. Die primäre Ergebnisvariable ist das carotis-femorale PWV, das durch Tonometrie bewertet wird. Unterschiede im cfPVW zwischen den Gruppen werden unter Verwendung einer Einweg-Varianzanalyse untersucht. Wenn zwischen den Gruppen Unterschiede in übereinstimmenden Variablen festgestellt werden, erfolgt eine Anpassung unter Verwendung einer Kovarianzanalyse. Post-hoc-Analysen werden nach Bedarf durchgeführt.

Schätzungen der Stichprobengröße wurden basierend auf früheren Daten erhalten, die zeigen, dass die aufsteigende-absteigende PWV, gemessen durch CMR, 3,3 ± 0,6 beträgt m/s bei normalen Probanden und 4,7 ± 1,1 m/s nach CoA-Operation.22, 70 Schätzungen der Stichprobengröße zum Vergleich des PVW zwischen drei gleich großen Behandlungsgruppen (unter der Annahme eines Gesamtsignifikanzniveaus = 0,05 und einer Aussagekraft = 0,8) sind in Tabelle 2 dargestellt. Die Prüfärzte planen die Rekrutierung von 24 bis 30 Patienten in jeder Gruppe für eine Gesamtstichprobengröße von 72 bis 90.