Risultati a lungo termine e valutazione vascolare dopo la coartazione del trattamento dell'aorta (LOVE-COARCT)

Panoramica dello studio. Questo studio osservazionale prospettico trasversale di pazienti con CoA precedentemente trattati utilizzando una delle tre modalità di trattamento valuta se il tipo di trattamento è associato a differenze nella funzione vascolare. I tre gruppi di trattamento saranno confrontati in frequenza per le principali variabili confondenti.

Studio di fattibilità. I ricercatori hanno riunito un team multidisciplinare con comprovata esperienza in epidemiologia, progettazione di studi clinici, cardiopatie congenite, imaging non invasivo, cardiologia interventistica, valutazione della funzione vascolare, cardiologia preventiva e analisi statistica. Viene utilizzato un disegno multicentrico per garantire un potere statistico sufficiente nella valutazione dell'ipotesi.

Centri partecipanti e laboratori nucleo di studio. I pazienti vengono reclutati in sei grandi centri cardiaci pediatrici dal Portogallo e dagli Stati Uniti.

Procedure di screening. Le cartelle cliniche dei pazienti potenzialmente idonei vengono esaminate da un ricercatore locale dello studio utilizzando un modulo di screening pre-specificato per garantire che soddisfino i nostri criteri di selezione.

Panoramica del flusso di lavoro dello studio. Le procedure di studio avverranno in una visita di uno o due giorni. All'arrivo per il test, sarà ottenuto il consenso formale alla partecipazione. La valutazione della rigidità arteriosa, della funzione endoteliale e del prelievo di sangue per i biomarcatori sarà effettuata a digiuno. Lo stesso giorno verrà eseguito lo stress test cardiopolmonare. CMR e monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa (ABMP) saranno organizzati per lo stesso giorno o per il giorno successivo. Quando i test di studio non possono essere completati alla prima visita, saranno completati entro 3 mesi dalla prima visita. Il protocollo dello studio è stato approvato dall'Institutional Review Board o dal Institutional Ethics Committee presso ciascun centro partecipante e il consenso informato e il consenso saranno ottenuti, a seconda dell'età, dai pazienti e dai loro genitori/tutori legali prima dell'arruolamento nello studio.

Reclutamento. Verrà eseguita una revisione del database dei pazienti presso ciascuna istituzione partecipante per assemblare una coorte di pazienti con CoA che sono stati precedentemente sottoposti a trattamento con dilatazione con palloncino, intervento chirurgico o stent. I dati dello studio saranno raccolti e gestiti utilizzando gli strumenti di acquisizione elettronica dei dati REDCap ospitati presso il Boston Children's Hospital.

Raccolta dati. Verrà eseguita una revisione retrospettiva della cartella clinica per raccogliere dati demografici e clinici, inclusa la gravità della coartazione, il tipo e i dettagli del trattamento CoA e la presenza di condizioni associate.

Procedure diagnostiche.

Piano e fondamento logico della rigidità arteriosa:

Misurazioni: il PWV carotideo-femorale (cfPWV) sarà misurato utilizzando la tonometria ad applanazione. Il PWV segmentale viene misurato utilizzando CMR. Le misure segmentali della distensibilità arteriosa saranno misurate mediante CMR. Altri parametri che descrivono la rigidità arteriosa riflettono la relazione tra la variazione del diametro arterioso e la variazione della pressione e includono ceppo aortico (variazione relativa del diametro), compliance (variazione assoluta del diametro in risposta a una variazione della pressione), distensibilità (variazione relativa del diametro in risposta a un cambiamento di pressione) e l'indice β di rigidità aortica (distensibilità utilizzando la conversione logaritmica della pressione relativa). La tonometria ad applanazione, che utilizza una sonda o un tonometro per registrare l'onda del polso con un trasduttore, è il metodo più ampiamente accettato per stimare PWV e sia il NIHem (Cardiovascular Engineering, Inc., Norwood, MA USA) che lo SphygmoCor (AtCor Medical, I dispositivi di West Ryde, NSW, Australia) sono stati convalidati in ampi studi di coorte. Verranno utilizzati entrambi i dispositivi, in base alla disponibilità locale.

Misurazioni della funzione endoteliale: l'indice di iperemia reattiva dipendente dall'endotelio e l'indice di aumento saranno misurati utilizzando il sistema EndoPAT 2000 (Itamar Medical, Cesarea, Israele). Il protocollo include misure per ridurre al minimo l'influenza del sistema nervoso autonomo.

Analisi della forma d'onda del polso: la pressione dell'aorta centrale e la pressione del polso saranno misurate utilizzando la tonometria ad applanazione). L'indice di aumento sarà misurato mediante tonometria ad applanazione e Endo-PAT. CAP, PP e AIx possono essere misurati in modo non invasivo utilizzando la tonometria ad applanazione radiale o carotidea (ed Endo-PAT per AIx), calibrata dalla pressione arteriosa periferica diastolica e media. Sono stati utilizzati sia il sistema NIHem che il dispositivo SphygmoCor.

Il fenotipo della pressione sanguigna sarà misurato utilizzando tecniche standard convenzionali tra cui misurazione auscultatoria della pressione arteriosa del braccio destro, misurazione del gradiente di pressione arteriosa tra braccio e gamba, risposta della pressione arteriosa durante il test da sforzo su tapis roulant (ET) e ABPM. Sulla base dei risultati auscultatori della PA e dell'ABPM, verranno utilizzate le linee guida appropriate per bambini e adulti per classificare i pazienti. I pazienti attualmente in trattamento con farmaci antipertensivi saranno classificati come ipertesi.

Biomarcatori: i ricercatori misureranno i biomarcatori della funzione endoteliale (ossidi totali di azoto-NOx e ADMA), infiammazione (hs-CRP), funzione della parete vascolare (VCAM-1 e IL-1β) e rimodellamento vascolare (MMP-2; MMP- 9 e TGF-beta1). Gli NOx saranno determinati mediante chemiluminescenza (Sievers NOAnalyzer 280i) e tutte le misurazioni rimanenti saranno eseguite con kit ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay): ADMA (Sunred Biological Technology, Shanghai, Cina); hs-CRP (BoosterBio, Pleasanton, USA); VCAM-1; IL-1β; MMP-9; MMP-2 e TGFβ-1 (RayBiotech, Inc. Norcross, Stati Uniti).

Valutazione della massa ventricolare sinistra mediante CMR. Il fenotipo della pressione sanguigna alterata che persiste dopo il trattamento con CoA rappresenta un aumento del postcarico che porta all'ipertrofia ventricolare sinistra. Il nostro protocollo CMR includerà sequenze che consentono questa quantificazione.

Valutazione della salute cardiovascolare: i ricercatori valuteranno i fattori di salute (pressione sanguigna, colesterolo totale, glucosio plasmatico), i comportamenti (fumo, indice di massa corporea BMI, attività fisica e dieta) e la storia familiare di malattie cardiovascolari e fattori di rischio. È stato implementato un questionario per valutare la storia familiare di malattia CV e ICVH secondo le procedure e le raccomandazioni dell'American Heart Association.

Considerazioni statistiche. I gruppi di trattamento saranno abbinati in frequenza per i fattori confondenti documentati. Le variabili confondenti includeranno: (a) Età al trattamento; (b) età attuale; (c) Valvola aortica bicuspide poiché è associata a ridotta elasticità aortica. A causa del numero relativamente elevato di variabili corrispondenti e di tre gruppi di trattamento, non era possibile abbinare i singoli soggetti. Durante l'analisi, i gruppi di trattamento saranno confrontati per ciascuna di queste variabili confondenti e, se necessario, verranno apportati gli opportuni aggiustamenti. Le differenze nelle variabili confondenti tra i tre gruppi di trattamento saranno valutate utilizzando il test esatto di Fisher per la gravità della coartazione e il test di Kruskal-Wallis per l'età al trattamento, l'età attuale e la valvola aortica bicuspide. La variabile di esito primaria sarà la PWV carotido-femorale valutata mediante tonometria. Le differenze nel cfPVW tra i gruppi saranno esplorate utilizzando l'analisi della varianza unidirezionale. Se vengono rilevate differenze nelle variabili di corrispondenza tra i gruppi, l'adeguamento verrà effettuato utilizzando l'analisi della covarianza. Se necessario, verranno eseguite analisi post-hoc.

Le stime delle dimensioni del campione sono state ottenute sulla base di dati precedenti che mostrano che il PWV ascendente-discendente misurato dal CMR è 3,3 ± 0,6 m/s in soggetti normali e 4,7±1,1 m/sec dopo intervento chirurgico al CoA.22, 70 Stime della dimensione del campione per il confronto del PVW tra tre gruppi di trattamento di uguali dimensioni (assumendo un livello di significatività complessivo=0,05 e potenza=0,8) sono mostrati nella tabella 2. Gli investigatori pianificano di reclutare da 24 a 30 pazienti in ciascun gruppo per una dimensione totale del campione da 72 a 90.