Přirozená historie střevního zánětu u lidí s primárními imunitními dysregulacemi

Ve Spojených státech trpí IBD více než 1 milion lidí. I když je přesná patogeneze nejasná, IBD je výsledkem nepřiměřené zánětlivé reakce na střevní mikroby, která je ovlivněna prostředím geneticky náchylného hostitele. IBD mohou být klasifikovány jako konvenční (Crohnova choroba (CD) a ulcerózní kolitida (UC)) a neklasifikované (brzký nástup, obtížně léčitelné, spojené s monogenními poruchami a PIDD). Mezi 200 lokusy citlivosti IBD identifikovanými v celogenomových asociačních studiích (GWAS) bylo pozorováno překrývání s aberacemi identifikovanými u PIDD, což podpořilo studium PIDD, aby bylo možné lépe porozumět konvenční patogenezi IBD, a zároveň rozpoznat IBD spojené s PIDD jako odlišné entity onemocnění. vyžadující specializované řízení.

Celosvětová prevalence PIDD se odhaduje na 1 z 2 000 živě narozených dětí a zahrnuje rostoucí seznam více než 300 PIDD. Navzdory skutečnosti, že onemocnění GI je druhou nejčastější komplikací u pacientů s PIDD (výskyt v rozmezí 5–50 %), je o PIDD specifických málo známo.

Patogeneze IBD a ještě méně se rozumí úloze mikrobioty jak jako důsledek, tak jako modulátor imunitní odpovědi u těchto dědičných poruch. Navíc může existovat časově omezené období („imunologické okno příležitosti“), které se shoduje s dozráváním mikrobiomu hostitele, během kterého může mít časná imunitní edukace dlouhodobé účinky na predispozici k aberantním imunitním reakcím a zánětlivé dysregulaci. Primárním cílem této studie je zjistit, zda PIDD vedou ke střevní dysbióze, která mění lokální a systémové imunitní reakce. Naším dlouhodobým cílem je komplexně prozkoumat imunologické okno příležitostí, pokud jde o IBD spojené s PIDD, abychom definovali časově citlivé imunoregulační cíle pro terapeutickou intervenci. Tento cíl budeme sledovat prostřednictvím prospektivní, longitudinální studie pediatrických a dospělých pacientů s PIDD (s a bez IBD) před a po léčbě a/nebo diagnostických intervencích, včetně, ale bez omezení na transplantaci hematopoetických kmenových buněk (HSCT). Nálezy od subjektů s PIDD budou porovnány s výsledky od subjektů s IBD a také zdravých dobrovolníků. Tato mnohostranná studie doplní primární protokoly pacientů a zároveň umožní přímý dotaz na konkrétní ramena vrozené a adaptivní imunity v kontextu interakcí hostitel-mikrobiom. Pacienti budou v průběhu času studováni prostřednictvím sběru klinických metadat, krve, stolice, moči, slin, kožních výtěrů a biopsií získaných z klinicky indikovaných endoskopií u pacientů odpovídajících věku. PIDD, které jsou předmětem zájmu, zahrnují, ale nejsou omezeny na: deficit CGD, CTLA4 a LRBA proteinu, hypomorfní deficit RAG a syndrom IPEX.