História natural da inflamação intestinal em pessoas com desregulações imunológicas primárias

Mais de 1 milhão de pessoas sofrem de DII nos Estados Unidos. Embora a patogênese exata não seja clara, a DII resulta de uma resposta inflamatória inapropriada aos micróbios intestinais que é influenciada pelo ambiente em um hospedeiro geneticamente suscetível. As DIIs podem ser classificadas como convencionais (doença de Crohn (DC) e colite ulcerativa (CU)) e não classificadas (início precoce, difícil de tratar, associadas a distúrbios monogênicos e PIDDs). Entre os 200 loci de suscetibilidade de DII identificados em estudos de associação genômica ampla (GWAS), foi observada sobreposição com aberrações identificadas em PIDDs, apoiando assim o estudo de PIDDs para entender melhor a patogênese convencional de DII, enquanto reconhece IBDs associadas a PIDD como entidades distintas de doenças exigindo manejo especializado.

A prevalência de PIDDs em todo o mundo é estimada em 1 em 2.000 nascidos vivos e abrange uma lista crescente de mais de 300 PIDDs. Apesar do fato de que a doença GI é a segunda complicação mais comum em pacientes com PIDDs (taxas variando de 5-50%), pouco se sabe sobre PIDDspecific

A patogênese da DII e menos ainda é entendido sobre o papel da microbiota como consequência e modulador da resposta imune nesses distúrbios hereditários. Além disso, pode haver um período limitado de tempo ("janela de oportunidade imunológica"), coincidindo com a maturação do microbioma do hospedeiro, durante o qual a educação imunológica precoce pode ter efeitos de longo prazo na predisposição a respostas imunes aberrantes e desregulação inflamatória. O objetivo principal deste estudo é determinar se os PIDDs resultam em disbioses intestinais, que alteram as respostas imunes locais e sistêmicas. Nosso objetivo de longo prazo é investigar de forma abrangente a janela de oportunidade imunológica no que se refere a IBDs associadas a PIDD para definir alvos imunorreguladores sensíveis ao tempo para intervenção terapêutica. Perseguiremos esse objetivo por meio de um estudo prospectivo e longitudinal de pacientes pediátricos e adultos com PIDDs (com e sem DII) antes e depois do tratamento e/ou intervenções diagnósticas, incluindo, entre outros, transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT). Os achados de indivíduos com PIDDs serão comparados aos de indivíduos com DII, bem como voluntários saudáveis. Este estudo multifacetado complementará os protocolos primários do paciente, permitindo a interrogação direta de braços específicos da imunidade inata e adaptativa no contexto das interações hospedeiro-microbioma. Os pacientes serão estudados ao longo do tempo por meio da coleta de metadados clínicos, sangue, fezes, urina, saliva, esfregaços de pele e biópsias obtidas de endoscopias clinicamente indicadas em pacientes de idade apropriada. PIDDs de interesse incluem, mas não estão limitados a: deficiência de proteína CGD, CTLA4 e LRBA, deficiência hipomórfica de RAG e síndrome IPEX.