Natuurlijke geschiedenis van darmontsteking bij mensen met primaire immuundisregulatie

Meer dan 1 miljoen mensen lijden aan IBD in de Verenigde Staten. Hoewel de exacte pathogenese onduidelijk is, is IBD het gevolg van een ongepaste ontstekingsreactie op darmmicroben die wordt beïnvloed door de omgeving in een genetisch gevoelige gastheer. IBD's kunnen worden geclassificeerd als conventioneel (ziekte van Crohn (CD) en colitis ulcerosa (UC)) en niet-geclassificeerd (vroeg begin, moeilijk te behandelen, geassocieerd met monogene aandoeningen en PIDD's). Van de 200 IBD-gevoeligheidsloci die zijn geïdentificeerd in genoombrede associatiestudies (GWAS), is overlap waargenomen met afwijkingen die zijn geïdentificeerd in PIDD's, waardoor de studie van PIDD's wordt ondersteund om conventionele IBD-pathogenese beter te begrijpen, terwijl PIDD-geassocieerde IBD's worden herkend als afzonderlijke ziekte-entiteiten gespecialiseerd beheer vereisen.

De prevalentie van PIDD's wereldwijd wordt geschat op 1 op 2000 levendgeborenen en omvat een groeiende lijst van meer dan 300 PIDD's. Ondanks het feit dat GI-ziekte de op een na meest voorkomende complicatie is bij patiënten met PIDD's (percentages variërend van 5-50%), is er weinig bekend over PIDD-specifieke

IBD-pathogenese en nog minder wordt begrepen over de rol van de microbiota, zowel als een gevolg als als modulator van de immuunrespons bij deze erfelijke aandoeningen. Bovendien kan er een in de tijd beperkte periode ("immunologische kans") zijn, die samenvalt met de rijping van het microbioom van de gastheer, waarin vroege immuuneducatie langetermijneffecten kan hebben op de aanleg voor afwijkende immuunresponsen en inflammatoire ontregeling. Het primaire doel van deze studie is om te bepalen of PIDD's leiden tot intestinale dysbioses, die lokale en systemische immuunresponsen veranderen. Ons doel op lange termijn is om de immunologische kans in verband met PIDD-geassocieerde IBD's uitgebreid te onderzoeken om tijdgevoelige immunoregulerende doelen voor therapeutische interventie te definiëren. We zullen dit doel nastreven door middel van een prospectieve, longitudinale studie van pediatrische en volwassen patiënten met PIDD's (met en zonder IBD) voor en na behandeling en/of diagnostische interventies, inclusief maar niet beperkt tot hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT). Bevindingen van proefpersonen met PIDD's zullen worden vergeleken met die van proefpersonen met IBD en gezonde vrijwilligers. Deze veelzijdige studie zal de primaire patiëntprotocollen aanvullen en tegelijkertijd de directe ondervraging van specifieke armen van aangeboren en adaptieve immuniteit mogelijk maken in de context van gastheer-microbioom-interacties. Patiënten zullen in de loop van de tijd worden bestudeerd door het verzamelen van klinische metadata, bloed, ontlasting, urine, speeksel, huiduitstrijkjes en biopsieën die zijn verkregen uit klinisch geïndiceerde endoscopieën bij patiënten die geschikt zijn voor de leeftijd. PIDD's die van belang zijn, omvatten, maar zijn niet beperkt tot: CGD-, CTLA4- en LRBA-eiwitdeficiëntie, hypomorfe RAG-deficiëntie en IPEX-syndroom.