Histoire naturelle de l'inflammation intestinale chez les personnes atteintes de dérégulations immunitaires primaires

Plus d'un million de personnes souffrent de MICI aux États-Unis. Bien que la pathogenèse exacte ne soit pas claire, l'IBD résulte d'une réponse inflammatoire inappropriée aux microbes intestinaux qui est influencée par l'environnement chez un hôte génétiquement sensible. Les MICI peuvent être classées comme conventionnelles (maladie de Crohn (MC) et rectocolite hémorragique (CU)) et non classées (apparition précoce, difficile à traiter, associée à des troubles monogéniques et des PIDD). Parmi les 200 loci de susceptibilité aux MICI identifiés dans les études d'association à l'échelle du génome (GWAS), un chevauchement avec les aberrations identifiées dans les PIDD a été observé, soutenant ainsi l'étude des PIDD pour mieux comprendre la pathogenèse conventionnelle des MICI, tout en reconnaissant les MII associées aux PIDD comme des entités pathologiques distinctes nécessitant une gestion spécialisée.

La prévalence des PIDD dans le monde est estimée à 1 sur 2000 naissances vivantes et englobe une liste croissante de plus de 300 PIDD. Bien que les maladies gastro-intestinales soient la deuxième complication la plus fréquente chez les patients atteints de PIDD (taux allant de 5 à 50 %), on sait peu de choses sur les PIDD spécifiques.

La pathogenèse des MICI et encore moins le rôle du microbiote à la fois en tant que conséquence et modulateur de la réponse immunitaire dans ces troubles héréditaires. De plus, il peut y avoir une période limitée dans le temps ("fenêtre d'opportunité immunologique"), coïncidant avec la maturation du microbiome de l'hôte, pendant laquelle l'éducation immunitaire précoce peut avoir des effets à long terme sur la prédisposition aux réponses immunitaires aberrantes et à la dérégulation inflammatoire. L'objectif principal de cette étude est de déterminer si les PIDD entraînent des dysbioses intestinales, qui altèrent les réponses immunitaires locales et systémiques. Notre objectif à long terme est d'étudier de manière approfondie la fenêtre d'opportunité immunologique en ce qui concerne les MICI associées au PIDD afin de définir des cibles immunorégulatrices sensibles au temps pour une intervention thérapeutique. Nous poursuivrons cet objectif par le biais d'une étude longitudinale prospective de patients pédiatriques et adultes atteints de PIDD (avec et sans MII) avant et après le traitement et/ou les interventions diagnostiques, y compris, mais sans s'y limiter, la greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH). Les résultats de sujets atteints de PIDD seront comparés à ceux de sujets atteints de MICI ainsi qu'à des volontaires sains. Cette étude à multiples facettes complétera les protocoles primaires des patients tout en permettant l'interrogation directe de bras spécifiques de l'immunité innée et adaptative dans le contexte des interactions hôte-microbiome. Les patients seront étudiés au fil du temps grâce à la collecte de métadonnées cliniques, de sang, de selles, d'urine, de salive, de prélèvements cutanés et de biopsies obtenues à partir d'endoscopies cliniquement indiquées chez des patients d'âge approprié. Les PIDD d'intérêt comprennent, mais sans s'y limiter : le déficit en protéines CGD, CTLA4 et LRBA, le déficit en RAG hypomorphe et le syndrome IPEX.