Naturgeschichte der Darmentzündung bei Menschen mit primärer Immundysregulation

Über 1 Million Menschen leiden in den Vereinigten Staaten an CED. Obwohl die genaue Pathogenese unklar ist, resultiert IBD aus einer unangemessenen Entzündungsreaktion auf Darmmikroben, die durch die Umwelt in einem genetisch anfälligen Wirt beeinflusst wird. IBDs können als konventionell (Morbus Crohn (CD) und Colitis ulcerosa (UC)) und nicht klassifiziert (früher Ausbruch, schwierig zu behandeln, assoziiert mit monogenen Erkrankungen und PIDDs) klassifiziert werden. Unter den 200 IBD-Anfälligkeitsloci, die in genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) identifiziert wurden, wurden Überlappungen mit bei PIDDs identifizierten Aberrationen beobachtet, wodurch die Untersuchung von PIDDs unterstützt wird, um die konventionelle IBD-Pathogenese besser zu verstehen, während PIDD-assoziierte IBDs als unterschiedliche Krankheitsentitäten anerkannt werden spezialisiertes Management erfordern.

Die Prävalenz von PIDDs weltweit wird auf 1 von 2000 Lebendgeburten geschätzt und umfasst eine wachsende Liste von über 300 PIDDs. Trotz der Tatsache, dass GI-Erkrankungen die zweithäufigste Komplikation bei Patienten mit PIDDs sind (Raten im Bereich von 5-50 %), ist wenig über PIDD-spezifisch bekannt

IBD-Pathogenese und noch weniger ist über die Rolle der Mikrobiota sowohl als Folge als auch als Modulator der Immunantwort bei diesen Erbkrankheiten bekannt. Darüber hinaus kann es einen zeitlich begrenzten Zeitraum („immunologisches Zeitfenster“) geben, der mit der Reifung des Mikrobioms des Wirts zusammenfällt, während dessen eine frühe Immunerziehung langfristige Auswirkungen auf die Prädisposition für abweichende Immunantworten und entzündliche Dysregulation haben kann. Das Hauptziel dieser Studie ist es festzustellen, ob PIDDs zu intestinalen Dysbiosen führen, die lokale und systemische Immunantworten verändern. Unser langfristiges Ziel ist es, das immunologische Zeitfenster in Bezug auf PIDD-assoziierte IBDs umfassend zu untersuchen, um zeitkritische immunregulatorische Ziele für therapeutische Interventionen zu definieren. Wir werden dieses Ziel durch eine prospektive Längsschnittstudie von pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit PIDDs (mit und ohne CED) vor und nach der Behandlung und/oder diagnostischen Interventionen verfolgen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT). Die Ergebnisse von Probanden mit PIDDs werden mit denen von Probanden mit IBD sowie gesunden Freiwilligen verglichen. Diese facettenreiche Studie wird primäre Patientenprotokolle ergänzen und gleichzeitig die direkte Abfrage spezifischer Arme der angeborenen und adaptiven Immunität im Zusammenhang mit Wirt-Mikrobiom-Interaktionen ermöglichen. Die Patienten werden im Laufe der Zeit durch die Sammlung klinischer Metadaten, Blut, Stuhl, Urin, Speichel, Hautabstriche und Biopsien untersucht, die aus klinisch indizierten Endoskopien bei altersgerechten Patienten gewonnen wurden. Interessante PIDDs sind unter anderem: CGD, CTLA4- und LRBA-Proteinmangel, hypomorpher RAG-Mangel und IPEX-Syndrom.