Storia naturale dell'infiammazione intestinale nelle persone con disregolazioni immunitarie primarie

Oltre 1 milione di persone soffrono di IBD negli Stati Uniti. Sebbene l'esatta patogenesi non sia chiara, l'IBD deriva da una risposta infiammatoria inappropriata ai microbi intestinali che è influenzata dall'ambiente in un ospite geneticamente suscettibile. Le IBD possono essere classificate come convenzionali (malattia di Crohn (MC) e colite ulcerosa (UC)) e non classificate (esordio precoce, difficile da trattare, associata a malattie monogeniche e PIDD). Tra i 200 loci di suscettibilità IBD identificati negli studi di associazione genome-wide (GWAS), è stata osservata una sovrapposizione con le aberrazioni identificate nei PIDD, supportando così lo studio dei PIDD per comprendere meglio la patogenesi convenzionale delle IBD, riconoscendo al contempo le IBD associate a PIDD come entità patologiche distinte richiedono una gestione specializzata.

La prevalenza di PIDD in tutto il mondo è stimata in 1 su 2000 nati vivi e comprende un elenco crescente di oltre 300 PIDD. Nonostante il fatto che la malattia gastrointestinale sia la seconda complicanza più comune nei pazienti con PIDD (tassi che vanno dal 5 al 50%), poco si sa sulla PIDDspecifica

La patogenesi delle IBD e ancora meno si sa sul ruolo del microbiota sia come conseguenza che come modulatore della risposta immunitaria in questi disturbi ereditari. Inoltre, potrebbe esserci un periodo limitato nel tempo ("finestra di opportunità immunologica"), coincidente con la maturazione del microbioma dell'ospite, durante il quale l'educazione immunitaria precoce può avere effetti a lungo termine sulla predisposizione a risposte immunitarie aberranti e disregolazione infiammatoria. L'obiettivo principale di questo studio è determinare se i PIDD provocano disbiosi intestinali, che alterano le risposte immunitarie locali e sistemiche. Il nostro obiettivo a lungo termine è indagare in modo completo la finestra di opportunità immunologica in relazione alle IBD associate a PIDD per definire obiettivi immunoregolatori sensibili al tempo per l'intervento terapeutico. Perseguiremo questo obiettivo attraverso uno studio prospettico longitudinale di pazienti pediatrici e adulti con PIDD (con e senza IBD) prima e dopo il trattamento e/o gli interventi diagnostici, incluso ma non limitato al trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT). I risultati di soggetti con PIDD saranno confrontati con quelli di soggetti con IBD e volontari sani. Questo studio poliedrico integrerà i protocolli dei pazienti primari consentendo l'interrogazione diretta di bracci specifici dell'immunità innata e adattativa nel contesto delle interazioni ospite-microbioma. I pazienti saranno studiati nel tempo attraverso la raccolta di metadati clinici, sangue, feci, urina, saliva, tamponi cutanei e biopsie ottenuti da endoscopie clinicamente indicate in pazienti di età adeguata. I PIDD di interesse includono ma non sono limitati a: carenza di proteine ​​CGD, CTLA4 e LRBA, carenza di RAG ipomorfo e sindrome IPEX.