Fáze 2A Hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a účinnosti klofaziminu (CFZ) u kryptosporidiózy

Část A:

Kritéria pro zařazení:

• Muž nebo žena, ve věku 18-65 let, HIV pozitivní, Cryptosporidium pozitivní podle qPCR.
• infekce HIV a na stabilní antiretrovirové léčbě po dobu nejméně 2 týdnů
• Hmotnost >78 lbs/35,4 kg
• Projevuje se průjmem definovaným jako stav tří nebo více řídkých stolic za den, který přetrvává 3 dny nebo déle
• Pokud žena buď nemá reprodukční potenciál (postmenopauza nebo stav po chirurgické sterilizaci) nebo používá vysoce účinnou antikoncepci (<1% selhání, např. zavedená nitroděložní antikoncepce nebo používá injekční antikoncepci) nebo je ochotna začít s vysoce účinnou antikoncepcí (pravděpodobně injekční antikoncepce) a pokračovat po předpokládanou dobu expozice klofaziminu (54 dní po zahájení léčby)
• Ochota a schopnost poskytnout podepsaný písemný informovaný souhlas nebo svědecký ústní souhlas v případě negramotnosti před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se soudem

Kritéria vyloučení:

• Jakýkoli stav, pro který by účast ve studii, podle posouzení zkoušejícího, mohla ohrozit pohodu subjektu nebo zabránit, omezit nebo zmást protokolem specifikovaná hodnocení
• Horečka >38,0˚C při prezentaci
• Subjekty budou podrobeny screeningu na průkaz aktivní tuberkulózy na základě produkce sputa, horečky a rentgenu hrudníku. Ti s produkcí sputa budou testováni Acid Fast Bacilli barvením nátěru sputa a/nebo testováním GeneXpert. Ti, kteří mají pozitivní sputum nebo rentgen hrudníku naznačující tuberkulózu, budou z této studie vyloučeni a odesláni k léčbě.
• Je kriticky nemocný nebo podle úsudku zkoušejícího má prognózu, která by mohla vést k bezprostřední úmrtnosti do 60 dnů nebo ohrozit účast ve studii nebo ohrozit subjekt tím, že vstoupí do studie.
• Alergie nebo přecitlivělost na klofazimin v anamnéze.
• Významná srdeční arytmie vyžadující léky.

• Vyloučení elektrokardiogramů na základě průměrů z trojitých elektrokardiogramů provedených v den -1:

  1. Výrazné prodloužení QT/QTc intervalu, např. potvrzený průkaz QTcF nebo QTcB intervalu >450 ms
  2. Patologické Q vlny (definované jako >40 ms nebo hloubka >0,4 až 0,5 mV);
  3. Elektrokardiogram důkaz komorové preexcitace
  4. Elektrokardiogram průkaz úplného nebo neúplného bloku levého raménka nebo bloku pravého raménka
  5. Elektrokardiogram prokazuje srdeční blok druhého nebo třetího stupně
  6. Zpoždění intraventrikulárního vedení s trváním QRS >120 ms
  7. Bradykardie definovaná sinusovou frekvencí <50 tepů/min.
• Anamnéza dalších rizikových faktorů pro Torsade de Pointes, např. srdeční selhání; bradykardie s HR<50 tepů/min, neléčená hypotyreóza, hypokalémie <3,0 mEq/l
• Rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu
• Současné užívání léků, které výrazně prodlužují QT/QTc interval nebo u nichž se předpokládá lékové interakce s klofaziminem, které mohou vést k toxicitě z partnerského léku, včetně amiodaronu, amprenaviru, atazanaviru, bedachilinu, bepridilu, chlorochinu, chlorpromazinu, cisapridu, klarithromycinu , Cyklobenzaprin, Darunavir, Delamanid, Disopyramid Dofetilid, Domperidon, Droperidol, Erythromycin, Fosamprenavir, Halofantrin, Haloperidol, Ibutilid, Indinavir, Levomethadyl, Lopinavir, Mesoridazin, Metadon, Nelfinadin, Provinavir, Penamidin, Provinavir, Penamidina Sparfloxacin, Thioridazin nebo Tiprinivir
• Těhotné a kojící ženy (screeningový těhotenský test pro ženy a těhotenský test při následné návštěvě propuštění)
• Užívání systémových kortikosteroidů nebo anti-kryptosporidiové léčby během 28 dnů před dnem -1

• Subjekty s klinicky významnými abnormalitami laboratorních hodnot při screeningu, včetně, ale bez omezení na (poznámka: vylučující výsledky nelze vrátit dříve než po zařazení, ale měly by být potvrzeny v době zahájení podávání studovaného léku):

  1. Hemoglobin <5 g/dl
  2. Sérový draslík <3,0 mEq/l
  3. Aspartátaminotransferáza nebo alaninaminotransferáza ≥3,0 x ULN

Část B:

Stejná kritéria způsobilosti kromě bez průjmu a Cryptosporidium negativní podle qPCR.