Una valutazione di fase 2A della sicurezza, tollerabilità, farmacocinetica, efficacia della clofazimina (CFZ) nella criptosporidiosi

Parte A:

Criterio di inclusione:

• Maschio o femmina, di età compresa tra 18 e 65 anni, HIV positivo, Cryptosporidium positivo mediante qPCR.
• Infezione da HIV e in terapia antiretrovirale stabile per almeno 2 settimane
• Peso >78 libbre/35,4 kg
• Si presenta con diarrea definita come una condizione di tre o più feci molli al giorno che persiste da 3 giorni o più
• Se di sesso femminile, non potenzialmente riproduttiva (post-menopausa o stato post-sterilizzazione chirurgica) o che utilizza una contraccezione altamente efficace (<1% di fallimento, ad es. (probabilmente contraccezione iniettabile) e continuare per il presunto periodo di esposizione alla clofazimina (54 giorni dopo l'inizio del trattamento)
• Disponibilità e capacità di fornire un consenso informato scritto firmato o un consenso orale testimoniato in caso di analfabetismo, prima di intraprendere qualsiasi procedura relativa al processo

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi condizione per la quale la partecipazione allo studio, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe compromettere il benessere del soggetto o impedire, limitare o confondere le valutazioni specificate dal protocollo
• Febbre >38.0˚C alla presentazione
• I soggetti saranno sottoposti a screening per l'evidenza di tubercolosi attiva basata sulla produzione di espettorato, febbre e radiografia del torace. Quelli con produzione di espettorato saranno testati mediante colorazione con bacilli acidi resistenti dello striscio di espettorato e/o mediante test GeneXpert. Quelli con espettorato positivo o radiografia del torace indicativa di tubercolosi saranno esclusi da questo studio e indirizzati al trattamento.
• È gravemente malato o, a giudizio dello sperimentatore, ha una prognosi che potrebbe portare a morte imminente entro 60 giorni o compromettere la partecipazione alla sperimentazione o mettere in pericolo il soggetto entrando nella sperimentazione.
• Storia di allergia o ipersensibilità alla clofazimina.
• Aritmia cardiaca significativa che richiede farmaci.

• Esclusioni dell'elettrocardiogramma basate sulle medie degli elettrocardiogrammi triplicati eseguiti il ​​giorno -1:

  1. Marcato prolungamento dell'intervallo QT/QTc, ad es. dimostrazione confermata dell'intervallo QTcF o QTcB >450 ms
  2. Onde Q patologiche (definite come >40 ms o profondità da >0,4 a 0,5 mV);
  3. Evidenza elettrocardiografica di preeccitazione ventricolare
  4. Evidenza elettrocardiografica di blocco di branca sinistro completo o incompleto o blocco di branca destro
  5. Evidenza elettrocardiografica di blocco cardiaco di secondo o terzo grado
  6. Ritardo di conduzione intraventricolare con durata del QRS >120 ms
  7. Bradicardia come definita dalla frequenza sinusale <50 bpm.
• Anamnesi di ulteriori fattori di rischio per torsione di punta, ad esempio insufficienza cardiaca; bradicardia con FC <50 bpm, ipotiroidismo non trattato, ipokaliemia <3,0 mEq/L
• Storia familiare di sindrome del QT lungo
• Uso di farmaci concomitanti che prolungano marcatamente l'intervallo QT/QTc o si prevede che abbiano interazioni farmaco-farmaco con la clofazimina che possono portare a tossicità dal farmaco associato, inclusi amiodarone, amprenavir, atazanavir, bedaquilina, bepridil, clorochina, clorpromazina, cisapride, claritromicina , Cyclobenzaprine, Darunavir, Delamanid, Disopiramide Dofetilide, Domperidone, Droperidol, Erythromycin, Fosamprenavir, Halofantrine, Haloperidol, Ibutilide, Indinavir, Levomethadyl, Lopinavir, Mesoridazine, Metadone, Nelfinavir, Pentamidine, Pimozide, Procainamide, Chinidine, Ritonavir, Simiprinivir, Sotalol, Sparfloxacina, Tioridazina o Tiprinivir
• Donne in gravidanza e in allattamento (test di gravidanza di screening per le femmine e test di gravidanza alla visita di controllo dimissione)
• Uso di corticosteroidi sistemici o trattamenti anti-criptosporidi nei 28 giorni precedenti il ​​Giorno -1

• Soggetti con anomalie dei valori di laboratorio clinicamente significative allo screening inclusi ma non limitati a (nota: i risultati di esclusione potrebbero non essere restituiti fino a dopo l'arruolamento ma devono essere confermati al momento dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio):

  1. Emoglobina <5 g/dL
  2. Potassio sierico <3,0 mEq/L
  3. Aspartato aminotransferasi o alanina aminotransferasi ≥3,0 x ULN

Parte B:

Stessi criteri di ammissibilità tranne che senza diarrea ed è Cryptosporidium negativo da qPCR.