Evaluación de fase 2A de la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y eficacia de la clofazimina (CFZ) en la criptosporidiosis

Parte A:

Criterios de inclusión:

• Hombre o mujer, de 18 a 65 años, VIH positivo, Cryptosporidium positivo por qPCR.
• Infección por VIH y en tratamiento estable de terapia antirretroviral durante al menos 2 semanas.
• Peso >78 libras/35,4 kg
• Se presenta con diarrea definida como una condición de tres o más deposiciones blandas por día que ha persistido durante 3 días o más.
• Si es mujer, ya sea que no tenga potencial reproductivo (posmenopausia o estado posterior a la esterilización quirúrgica) o que use anticonceptivos altamente efectivos (<1% de falla, p. (probablemente anticonceptivo inyectable) y continuar durante el supuesto período de exposición de clofazimina (54 días después del inicio del tratamiento)
• Dispuesto y capaz de proporcionar un consentimiento informado por escrito firmado o un consentimiento oral presenciado en el caso de analfabetismo, antes de emprender cualquier procedimiento relacionado con el ensayo

Criterio de exclusión:

• Cualquier condición por la cual la participación en el estudio, a juicio del investigador, podría comprometer el bienestar del sujeto o impedir, limitar o confundir las evaluaciones especificadas en el protocolo.
• Fiebre >38.0˚C en la presentación
• Los sujetos serán examinados para detectar evidencia de tuberculosis activa en base a la producción de esputo, fiebre y radiografía de tórax. Aquellos con producción de esputo serán analizados mediante tinción de bacilos resistentes al ácido de frotis de esputo y/o mediante pruebas GeneXpert. Aquellos con esputo positivo o radiografía de tórax que sugieran tuberculosis serán excluidos de este estudio y referidos para tratamiento.
• Está gravemente enfermo o, a juicio del investigador, tiene un pronóstico que podría conducir a una muerte inminente dentro de los 60 días o comprometer la participación en el ensayo o poner en peligro al sujeto al ingresar al ensayo.
• Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a la clofazimina.
• Arritmia cardíaca significativa que requiere medicación.

• Exclusiones de electrocardiogramas basadas en las medias de electrocardiogramas por triplicado realizados el día -1:

  1. Marcada prolongación del intervalo QT/QTc, p. ej., demostración confirmada de intervalo QTcF o QTcB >450 ms
  2. Ondas Q patológicas (definidas como >40 ms o profundidad >0,4 a 0,5mV);
  3. Evidencia electrocardiográfica de preexcitación ventricular
  4. Evidencia electrocardiográfica de bloqueo completo o incompleto de rama izquierda o bloqueo de rama derecha
  5. Evidencia electrocardiográfica de bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado
  6. Retraso en la conducción intraventricular con duración QRS > 120 ms
  7. Bradicardia definida por una frecuencia sinusal <50 lpm.
• Antecedentes de factores de riesgo adicionales para Torsade de Pointes, por ejemplo, insuficiencia cardíaca; bradicardia con FC <50 lpm, hipotiroidismo no tratado, hipopotasemia <3,0 mEq/L
• Antecedentes familiares de síndrome de QT largo
• Uso de medicamentos concomitantes que prolonguen notablemente el intervalo QT/QTc o que se prevea que tengan interacciones farmacológicas con clofazimina que pueden provocar toxicidad del fármaco asociado, incluidos amiodarona, amprenavir, atazanavir, bedaquilina, bepridil, cloroquina, clorpromazina, cisaprida, claritromicina , Ciclobenzaprina, Darunavir, Delamanid, Disopiramida Dofetilida, Domperidona, Droperidol, Eritromicina, Fosamprenavir, Halofantrina, Haloperidol, Ibutilida, Indinavir, Levomethadyl, Lopinavir, Mesoridazina, Metadona, Nelfinavir, Pentamidina, Pimozida, Procainamida, Quinidina, Ritonavir, Simiprinivir, Sotalol, Esparfloxacina, tioridazina o tiprinivir
• Mujeres embarazadas y lactantes (prueba de detección de embarazo para mujeres y prueba de embarazo en la visita de seguimiento al alta)
• Uso de corticosteroides sistémicos o tratamientos anti-criptosporidiales dentro de los 28 días anteriores al Día -1

• Sujetos con anomalías en los valores de laboratorio clínicamente significativas en la selección, incluidas, entre otras, (nota: es posible que los resultados de exclusión no se devuelvan hasta después de la inscripción, pero deben confirmarse antes del comienzo de la administración del fármaco del estudio):

  1. Hemoglobina <5 g/dL
  2. Potasio sérico <3,0 mEq/L
  3. Aspartato aminotransferasa o alanina aminotransferasa ≥3,0 x LSN

Parte B:

Mismos criterios de elegibilidad excepto sin diarrea y Cryptosporidium negativo por qPCR.