Een fase 2A-evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en werkzaamheid van clofazimine (CFZ) bij cryptosporidiose

Deel A:

Inclusiecriteria:

• Man of vrouw, 18-65 jaar oud, hiv-positief, cryptosporidium-positief volgens qPCR.
• HIV-infectie en een stabiele behandeling met antiretrovirale therapie gedurende ten minste 2 weken
• Gewicht >78 lbs/35,4 kg
• Presenteert met diarree gedefinieerd als een toestand van drie of meer dunne ontlasting per dag die 3 dagen of langer aanhoudt
• Als vrouw, ofwel niet van reproductief potentieel (post-menopauze of status na chirurgische sterilisatie) of zeer effectieve anticonceptie gebruikt (<1% falen, bijv. intra-uterien anticonceptiemiddel op zijn plaats of gebruik van injecteerbare anticonceptie) of bereid om zeer effectieve anticonceptie te starten (waarschijnlijk injecteerbare anticonceptie) en doorgaan gedurende de veronderstelde blootstellingsperiode van clofazimine (54 dagen na aanvang van de behandeling)
• Bereid en in staat om ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming of getuige mondelinge toestemming te geven in het geval van analfabetisme, voorafgaand aan het ondernemen van procesgerelateerde procedures

Uitsluitingscriteria:

• Elke aandoening waarbij deelname aan het onderzoek, naar het oordeel van de onderzoeker, het welzijn van de proefpersoon in gevaar kan brengen of protocolspecifieke beoordelingen kan voorkomen, beperken of verwarren
• Koorts >38,0˚C bij presentatie
• Onderwerpen worden gescreend op tekenen van actieve tuberculose op basis van sputumproductie, koorts en röntgenfoto's van de borst. Degenen met sputumproductie zullen worden getest door zuurvaste bacillenkleuring van sputumuitstrijkje en / of door GeneXpert-testen. Degenen met positief sputum of thoraxfoto die wijzen op tuberculose zullen worden uitgesloten van dit onderzoek en worden doorverwezen voor behandeling.
• Is ernstig ziek, of heeft naar het oordeel van de onderzoeker een prognose die kan leiden tot een dreigende dood binnen 60 dagen of deelname aan het onderzoek in gevaar kan brengen of de proefpersoon in gevaar kan brengen door deel te nemen aan het onderzoek.
• Geschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor clofazimine.
• Aanzienlijke hartritmestoornissen waarvoor medicatie nodig is.

• Elektrocardiogramuitsluitingen op basis van het gemiddelde van drievoudige elektrocardiogrammen uitgevoerd op Dag -1:

  1. Duidelijke verlenging van QT/QTc-interval, bijv. bevestigde demonstratie van QTcF- of QTcB-interval >450 ms
  2. Pathologische Q-golven (gedefinieerd als >40 ms of diepte >0,4 tot 0,5 mV);
  3. Elektrocardiogram bewijs van ventriculaire pre-excitatie
  4. Elektrocardiogram bewijs van volledig of onvolledig linkerbundeltakblok of rechterbundeltakblok
  5. Elektrocardiogram bewijs van tweede- of derdegraads hartblok
  6. Intraventriculaire geleidingsvertraging met QRS-duur >120 ms
  7. Bradycardie zoals gedefinieerd door sinusfrequentie <50 spm.
• Geschiedenis van aanvullende risicofactoren voor Torsade de Pointes, bijv. Hartfalen; bradycardie met HR < 50 bpm, onbehandelde hypothyreoïdie, hypokaliëmie < 3,0 mEq/L
• Familiegeschiedenis van lang QT-syndroom
• Gebruik van gelijktijdig toegediende medicijnen die het QT/QTc-interval aanzienlijk verlengen of waarvan wordt voorspeld dat ze geneesmiddelinteracties met clofazimine hebben die kunnen leiden tot toxiciteit van het partnergeneesmiddel, waaronder amiodaron, amprenavir, atazanavir, bedaquiline, bepridil, chloroquine, chloorpromazine, cisapride, claritromycine Cyclobenzaprine, Darunavir, Delamanid, Disopyramide Dofetilide, Domperidon, Droperidol, Erytromycine, Fosamprenavir, Halofantrine, Haloperidol, Ibutilide, Indinavir, Levomethadyl, Lopinavir, Mesoridazine, Methadon, Nelfinavir, Pentamidine, Pimozide, Procaïnamide, Kinidine, Ritonavir, Simiprinivir, Sotalol, Sparfloxacine, Thioridazine of Tiprinivir
• Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven (screening zwangerschapstest voor vrouwen en zwangerschapstest bij het ontslagbezoek)
• Gebruik van systemische corticosteroïden of anti-cryptosporidiale behandelingen binnen de 28 dagen voorafgaand aan Dag -1

• Proefpersonen met klinisch significante laboratoriumwaardeafwijkingen bij screening, inclusief maar niet beperkt tot (opmerking: uitsluitingsresultaten kunnen pas na inschrijving worden geretourneerd, maar moeten worden bevestigd op het moment dat de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel begint):

  1. Hemoglobine <5 g/dL
  2. Serumkalium <3,0 mEq/L
  3. Aspartaat-aminotransferase of alanine-aminotransferase ≥3,0 x ULN

Deel B:

Dezelfde geschiktheidscriteria behalve zonder diarree en is Cryptosporidium-negatief volgens qPCR.