Eine Phase-2A-Bewertung der Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von Clofazimin (CFZ) bei Kryptosporidiose

Teil A:

Einschlusskriterien:

• Männlich oder weiblich, im Alter von 18–65 Jahren, HIV-positiv, Cryptosporidium-positiv gemäß qPCR.
• HIV-Infektion und unter stabiler antiretroviraler Therapiebehandlung für mindestens 2 Wochen
• Gewicht >35,4 kg
• Präsentiert mit Durchfall, definiert als ein Zustand von drei oder mehr weichen Stühlen pro Tag, der für 3 Tage oder länger anhält
• Wenn weiblich, entweder nicht reproduktionsfähig (nach der Menopause oder Status nach chirurgischer Sterilisation) oder mit hochwirksamer Empfängnisverhütung (<1% Versagen, z (wahrscheinlich injizierbares Verhütungsmittel) und über die voraussichtliche Expositionsdauer von Clofazimin (54 Tage nach Beginn der Behandlung) fortgesetzt werden.
• Bereit und in der Lage, im Falle von Analphabetismus eine unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung nach Aufklärung oder bezeugte mündliche Einverständniserklärung abzugeben, bevor prozessbezogene Verfahren durchgeführt werden

Ausschlusskriterien:

• Jede Bedingung, bei der die Teilnahme an der Studie nach Einschätzung des Prüfarztes das Wohlbefinden des Probanden beeinträchtigen oder protokollspezifische Bewertungen verhindern, einschränken oder verfälschen könnte
• Fieber > 38,0 °C bei Vorstellung
• Die Probanden werden anhand der Auswurfproduktion, des Fiebers und der Röntgenaufnahme des Brustkorbs auf Anzeichen einer aktiven Tuberkulose untersucht. Diejenigen mit Sputumproduktion werden durch Acid Fast Bacilli-Färbung des Sputumabstrichs und/oder durch GeneXpert-Tests getestet. Diejenigen mit positivem Sputum oder Röntgenthorax, die auf Tuberkulose hindeuten, werden von dieser Studie ausgeschlossen und zur Behandlung überwiesen.
• Ist kritisch krank oder hat nach Einschätzung des Prüfarztes eine Prognose, die innerhalb von 60 Tagen zu einer unmittelbar bevorstehenden Sterblichkeit führen könnte oder die Teilnahme an der Studie gefährden oder den Probanden durch die Teilnahme an der Studie gefährden könnte.
• Vorgeschichte einer Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Clofazimin.
• Signifikante Herzrhythmusstörungen, die eine Medikation erfordern.

• Elektrokardiogramm-Ausschlüsse basierend auf den Mittelwerten von Dreifach-Elektrokardiogrammen, die an Tag -1 durchgeführt wurden:

  1. Deutliche Verlängerung des QT/QTc-Intervalls, z. B. bestätigter Nachweis eines QTcF- oder QTcB-Intervalls > 450 ms
  2. Pathologische Q-Zacken (definiert als >40 ms oder Tiefe >0,4 bis 0,5 mV);
  3. EKG-Beweis einer ventrikulären Vorerregung
  4. EKG-Beweis eines vollständigen oder unvollständigen Linksschenkelblocks oder Rechtsschenkelblocks
  5. EKG-Beweis eines Herzblocks zweiten oder dritten Grades
  6. Intraventrikuläre Leitungsverzögerung mit QRS-Dauer >120 ms
  7. Bradykardie, definiert durch eine Sinusfrequenz <50 bpm.
• Vorgeschichte zusätzlicher Risikofaktoren für Torsade de Pointes, z. B. Herzinsuffizienz; Bradykardie mit HR < 50 bpm, unbehandelte Hypothyreose, Hypokaliämie < 3,0 mEq/l
• Familienanamnese des Long-QT-Syndroms
• Anwendung von Begleitmedikationen, die das QT/QTc-Intervall deutlich verlängern oder bei denen Arzneimittelwechselwirkungen mit Clofazimin vorhergesagt werden, die zu einer Toxizität des Partnerarzneimittels führen können, einschließlich Amiodaron, Amprenavir, Atazanavir, Bedaquilin, Bepridil, Chloroquin, Chlorpromazin, Cisaprid, Clarithromycin , Cyclobenzaprin, Darunavir, Delamanid, Disopyramid Dofetilid, Domperidon, Droperidol, Erythromycin, Fosamprenavir, Halofantrin, Haloperidol, Ibutilid, Indinavir, Levomethadyl, Lopinavir, Mesoridazin, Methadon, Nelfinavir, Pentamidin, Pimozid, Procainamid, Chinidin, Ritonavir, Simiprinivir, Sotalol, Sotalol Sparfloxacin, Thioridazin oder Tiprinivir
• Schwangere und stillende Frauen (Screening-Schwangerschaftstest für Frauen und Schwangerschaftstest bei der Entlassungsnachsorge)
• Anwendung von systemischen Kortikosteroiden oder Anti-Kryptosporidien-Behandlungen innerhalb der 28 Tage vor Tag -1

• Probanden mit klinisch signifikanten Anomalien der Laborwerte beim Screening, einschließlich, aber nicht beschränkt auf (Hinweis: Ausschlussergebnisse werden möglicherweise erst nach der Einschreibung zurückgegeben, sollten jedoch bis zum Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments bestätigt werden):

  1. Hämoglobin <5 g/dl
  2. Serumkalium <3,0 mEq/l
  3. Aspartataminotransferase oder Alaninaminotransferase ≥3,0 x ULN

Teil B:

Gleiche Eignungskriterien, außer ohne Durchfall und Cryptosporidium-negativ durch qPCR.