Фаза 2A. Оценка безопасности, переносимости, фармакокинетики и эффективности клофазимина (CFZ) при криптоспоридиозе.

Часть А:

Критерии включения:

• Мужчина или женщина, в возрасте 18-65 лет, ВИЧ-позитивный, криптоспоридиоз положительный при количественной ПЦР.
• ВИЧ-инфекция и стабильное лечение антиретровирусной терапией в течение не менее 2 недель
• Вес >78 фунтов/35,4 кг
• Появляется диарея, определяемая как состояние трех или более жидких стульев в день, которое сохраняется в течение 3 дней или дольше.
• Если женщина либо не обладает репродуктивным потенциалом (в постменопаузе или статусе после хирургической стерилизации), либо использует высокоэффективную контрацепцию (менее 1% неудач, например, установленное внутриматочное противозачаточное устройство или использует инъекционную контрацепцию), либо желает начать высокоэффективную контрацепцию (вероятно, инъекционная контрацепция) и продолжать в течение предполагаемого периода воздействия клофазимина (54 дня после начала лечения)
• Желание и возможность предоставить подписанное письменное информированное согласие или устное согласие в присутствии свидетелей в случае неграмотности до проведения каких-либо процедур, связанных с судебным разбирательством.

Критерий исключения:

• Любое состояние, при котором участие в исследовании, по мнению исследователя, может поставить под угрозу благополучие субъекта или помешать, ограничить или исказить оценки, указанные в протоколе.
• Лихорадка >38,0°C при поступлении
• Субъекты будут проверены на наличие признаков активного туберкулеза на основе образования мокроты, лихорадки и рентгенографии грудной клетки. Те, у кого выделяется мокрота, будут протестированы путем окрашивания мазка мокроты кислотоустойчивыми бациллами и/или с помощью теста GeneXpert. Лица с положительной мокротой или рентгенограммой грудной клетки, указывающей на туберкулез, будут исключены из этого исследования и направлены на лечение.
• Болен в критическом состоянии или, по мнению исследователя, имеет прогноз, который может привести к неминуемой смерти в течение 60 дней, или поставить под угрозу участие в испытании, или подвергнуть субъекту опасности, вступив в испытание.
• Аллергия или гиперчувствительность к клофазимину в анамнезе.
• Значительная сердечная аритмия, требующая медикаментозного лечения.

• Исключение электрокардиограммы на основе средних значений трех повторных электрокардиограмм, выполненных в День -1:

  1. Выраженное удлинение интервала QT/QTc, например, подтвержденная демонстрация интервала QTcF или QTcB >450 мс
  2. Патологические зубцы Q (определяемые как> 40 мс или глубина> 0,4 ​​до 0,5 мВ);
  3. Электрокардиограмма свидетельствует о преждевременном возбуждении желудочков.
  4. Электрокардиограмма свидетельствует о полной или неполной блокаде левой ножки пучка Гиса или блокаде правой ножки пучка Гиса.
  5. Электрокардиограмма свидетельствует о блокаде сердца второй или третьей степени.
  6. Задержка внутрижелудочкового проведения с длительностью комплекса QRS >120 мс
  7. Брадикардия, определяемая по частоте синусового ритма <50 ударов в минуту.
• История дополнительных факторов риска Torsade de Pointes, например, сердечная недостаточность; брадикардия с ЧСС<50 уд/мин, нелеченый гипотиреоз, гипокалиемия <3,0 мЭкв/л
• Семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT
• Использование сопутствующих препаратов, которые заметно удлиняют интервал QT/QTc или предполагаются лекарственные взаимодействия с клофазимином, которые могут привести к токсичности от препарата-партнера, включая амиодарон, ампренавир, атазанавир, бедаквилин, бепридил, хлорохин, хлорпромазин, цизаприд, кларитромицин. , циклобензаприн, дарунавир, деламанид, дизопирамид дофетилид, домперидон, дроперидол, эритромицин, фосампренавир, галофантрин, галоперидол, ибутилид, индинавир, левометадин, лопинавир, мезоридазин, метадон, нелфинавир, пентамидин, пимозид, прокаинамид, хинидин, ритонавир, соталипринивир Спарфлоксацин, Тиоридазин или Типринивир
• Беременные и кормящие женщины (скрининговый тест на беременность для женщин и тест на беременность при контрольном визите при выписке)
• Использование системных кортикостероидов или антикриптоспоридиозных препаратов в течение 28 дней, предшествующих Дню -1

• Субъекты с клинически значимыми отклонениями лабораторных показателей при скрининге, включая, помимо прочего, (примечание: исключительные результаты могут быть возвращены только после регистрации, но должны быть подтверждены к моменту начала введения исследуемого препарата):

  1. Гемоглобин <5 г/дл
  2. Калий в сыворотке <3,0 мЭкв/л
  3. Аспартатаминотрансфераза или аланинаминотрансфераза ≥3,0 x ULN

Часть Б:

Те же критерии приемлемости, за исключением отсутствия диареи и отрицательного результата на Cryptosporidium по данным количественной ПЦР.