Zájem hodnocení iRECIST pro DCR pro hodnocení pacientů s deficitem MMR a/nebo MSI metastatickým kolorektálním karcinomem léčených nivolumabem a ipilimumabem (NIPICOL)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný a datovaný informovaný souhlas,
2. U pacientek ve fertilním věku negativní těhotenský test do 7 dnů před zahájením léčby studovaným lékem,

3. Muži a ženy jsou povinni během studie používat vhodnou antikoncepci (pokud je to vhodné):

   V rámci této studie musí účastnice ve fertilním věku a účastníci mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku souhlasit s používáním vysoce účinné metody antikoncepce (tj. míra otěhotnění nižší než 1 % ročně) během období léčby a po dobu 5 měsíců pro ženy a 7 měsíců pro muže od poslední aplikace léčby. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.

   Mezi antikoncepční metody, které mají za následek nízkou míru selhání při důsledném a správném používání, patří metody, jako je kombinovaná hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální), hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (perorální, injekční, implantovatelná ), některá nitroděložní tělíska, nitroděložní kmen uvolňující hormony, skutečná sexuální abstinence (pokud je to v souladu s preferovaným a obvyklým životním stylem účastnice), bilaterální neprůchodnost vejcovodů nebo partnerka, která není v plodném věku, nebo mužský partner který prodělal vazektomii. Ženy a partnerky užívající hormonální antikoncepci musí také používat bariérovou metodu, tj. kondom nebo okluzivní čepici (bránici nebo cervikální čepice).

   Žena je považována za ženu v plodném věku, pokud je postmenarcheální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (>12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauza) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ).

4. Histologicky prokázaný metastatický adenokarcinom tlustého střeva a/nebo konečníku,
5. Subjekty musí být ochotné a schopné dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy, biopsie nádorů a další požadavky studie,

6. dMMR DNA (exprese proteinu pomocí ICH a/nebo MSI pomocí PCR):

   • Nádorové MMR a/nebo MSI budou hodnoceny podle místních směrnic: ICH se dvěma (anti-MLH1 a anti-MSH2) nebo čtyřmi protilátkami (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 a anti-PMS2) a/nebo PCR ( s PROMEGA: BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR27]) vyšetřovateli před screeningem,
   • U ICH je pro zařazení (dMMR) nezbytná extinkce MLH1 (+/- PMS2), nebo MSH2 (+/- MSH6), nebo MSH6 nebo PMS2.
   • V PCR jsme doporučili panel pentaplex (BAT25, BAT26, NR21, NR24 a NR27). Vzorky nádorů s nestabilitou v 0, 1 nebo ≥2 markerech byly identifikovány jako MSS, MSI-L, respektive MSI-H. Pro zařazení (MSI-H) jsou nutné pouze vzorky nádoru s ≥2 nestabilními markery.

   Souhlas SPONZORA (GERCOR) bude povinný pro zahrnutí pacienta. GERCOR před zařazením zkontroluje soubor každého pacienta, aby potvrdil stav pacienta dMMR/MSI-H (anonymizovaný fax. Potvrzení o přidělení pacienta bude neprodleně zasláno poštou zkoušejícímu).

7. věk ≥18 let,
8. Stav výkonnosti východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG PS) 0-1,

9. Progrese během, po nebo kteří netolerují nebo mají kontraindikaci schválené standardní terapie pro metastatické onemocnění, která musí zahrnovat alespoň:

   • Fluoropyrimidin a oxaliplatina a irinotekan.
   • Léčba anti-EGFR v případě divokého typu RAS a RAF a terapie anti-VEGF,
10. Hematologický stav: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5x109/l; krevní destičky ≥100x109/l; hemoglobin ≥9 g/dl,
11. Přiměřená funkce ledvin: hladina kreatininu v séru <150 µM,
12. Přiměřená funkce jater: sérový bilirubin ≤ 1,5 x horní normální hranice (ULN), alkalická fosfatáza < 5 x ULN, alanin aminotransferáza (ALAT) a aspartam aminotransferáza ( ASAT) ≤ 3,0 x ULN ( ≤ 5,0 x ULN pro pacienty s jaterním postižením jejich rakoviny),
13. Registrace v národním systému zdravotní péče (včetně CMU),
14. Subjekty musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST 1.1. Subjektům s lézemi v dříve ozářeném poli jako jediným místem měřitelného onemocnění bude umožněno zapsat se za předpokladu, že léze prokázala jasnou progresi a lze je přesně změřit,
15. Subjekt ochotný vyhovět poskytnutí primární a metastatické nádorové tkáně (archivní nebo čerstvý bioptický vzorek), včetně možné biopsie před léčbou, pro analýzu exprese PD-L1 a další korelační studie biomarkerů,
16. Alespoň jedna cílová léze na CT,
17. Žádná kontraindikace injekce jódové kontrastní látky během CT

Kritéria vyloučení:

Pacienti, kteří splňují některé z následujících kritérií, budou ze studie vyloučeni:

1. Souběžná neplánovaná protinádorová léčba (např. chemoterapie, molekulárně cílená terapie, imunoterapie),
2. Nevyřešená toxicita vyšší než stupeň 1, NCI-CTCAE v 4.03, připisovaná jakékoli předchozí léčbě
3. Léčba jakýmkoli hodnoceným léčivým přípravkem během 28 dnů před vstupem do studie,
4. velký chirurgický výkon do 4 týdnů před zahájením studijní léčby,
5. Jiná závažná a nekontrolovaná nemaligní onemocnění (včetně aktivní infekce),
6. Jiná souběžná nebo předchozí malignita, kromě: i/ adekvátně léčeného in-situ karcinomu děložního čípku, ii/ bazaliomu nebo spinocelulárního karcinomu kůže, iii/ rakoviny v kompletní remisi po dobu >5 let,
7. Těhotné nebo kojící ženy,

8. Autoimunitní onemocnění v anamnéze včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, vaskulární trombózy spojené s antifosfolipidovým syndromem, Wegenerova granulomatóza, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barrého syndrom, vaskulitida, roztroušená skleróza nebo glomerulonefritida, Poznámka: Anamnéza hypotyreózy související s autoimunitním onemocněním na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu může být vhodná.

   Poznámka: Může být vhodný kontrolovaný diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu.

9. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy (včetně pneumonitidy), polékové pneumonitidy, organizující se pneumonie (tj. bronchiolitis obliterans, kryptogenní organizující se pneumonie) nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningovém zobrazení hrudníku,
10. Virus lidské imunodeficience (HIV),

11. Aktivní virus hepatitidy B (HBV, definovaný jako pozitivní test na povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] před randomizací) nebo virus hepatitidy C (HCV), Poznámka: Pacienti s prodělanou infekcí HBV nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako s negativním HBsAg test a pozitivní test na protilátky proti jádrovému antigenu hepatitidy B).

    Poznámka: Pacienti pozitivní na HCV protilátky jsou způsobilí pouze v případě, že test polymerázové řetězové reakce je negativní na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA).

12. Aplikace živé oslabené vakcíny během čtyř týdnů před zahájením léčby nebo se předpokládá, že taková živá oslabená vakcína bude vyžadována po zbytek studie,
13. Předchozí léčba agonisty CD137, terapeutickou protilátkou anti-CTLA4, anti-PD-1 nebo anti-PD-L1 nebo látkami cílícími na dráhu,
14. Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonů nebo interleukinu-2) během čtyř týdnů nebo pěti poločasů léčiva, podle toho, co je kratší, před zahájením udržovací léčby,
15. Před alogenní transplantací kostní dřeně nebo předchozí transplantací pevných orgánů,
16. Léčba systémovými kortikosteroidy nebo jinými systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale bez omezení, prednisonu, dexametazonu, cyklofosfamidu, azathioprinu, methotrexátu, thalidomidu a látek protinádorových nekrotizujících faktorů) během 2 týdnů před zahájením udržovací léčby nebo požadavek na systémová imunosupresiva léky během zbytku studie. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.

Poznámka: Pacienti, kteří dostávali akutní, nízké dávky, systémové imunosupresivní léky (např. jednorázová dávka dexametazonu na nevolnost), mohou být zařazeni do studie po projednání a schválení lékařským monitorem.

Poznámka: Subjektům je povoleno použití topických, očních, intraartikulárních, intranazálních a inhalačních kortikosteroidů (s minimální systémovou absorpcí). Jsou povoleny dávky steroidů pro náhradu nadledvin včetně dávek >10 mg prednisonu denně. Krátká (méně než 3 týdny) kúra kortikosteroidů pro profylaxi (např. alergie na kontrastní barviva) nebo k léčbě neautoimunitních stavů (např. hypersenzitivní reakce opožděného typu způsobená kontaktním alergenem) je povolena.