Interesse della valutazione iRECIST per DCR per la valutazione di pazienti con carcinoma colorettale metastatico carente di MMR e/o MSI trattati con nivolumab e ipilimumab (NIPICOL)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato e datato,
2. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, test di gravidanza negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio,

3. Uomini e donne sono tenuti a utilizzare un adeguato controllo delle nascite durante lo studio (se applicabile):

   Nell'ambito di questo studio, le partecipanti di sesso femminile in età fertile e i partecipanti di sesso maschile con partner in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (ovvero, tasso di gravidanza inferiore all'1% all'anno) durante il periodo di trattamento e per 5 mesi per le donne e 7 mesi per gli uomini dall'ultima somministrazione del trattamento. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.

   I metodi contraccettivi che determinano un basso tasso di fallimento se usati in modo coerente e corretto includono metodi come la contraccezione ormonale combinata associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica), la contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile ), alcuni dispositivi intrauterini, stelo intrauterino che rilascia ormoni, vera astinenza sessuale (quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del partecipante), occlusione tubarica bilaterale o una partner femminile che non è in età fertile o un partner maschile che ha subito una vasectomia. Le donne e le partner che usano contraccettivi ormonali devono anche utilizzare un metodo di barriera, ad esempio preservativo o cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte).

   Una donna è considerata in età fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (> 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (asportazione di ovaie e/o utero ).

4. Adenocarcinoma metastatico istologicamente provato del colon e/o del retto,
5. I soggetti devono essere disposti e in grado di rispettare le visite programmate, il programma di trattamento, i test di laboratorio, le biopsie tumorali e altri requisiti dello studio,

6. dMMR DNA (espressione proteica mediante ICH e/o MSI mediante PCR):

   • L'MMR tumorale e/o l'MSI saranno valutati secondo le linee guida locali: ICH con due (anti-MLH1 e anti-MSH2) o quattro anticorpi (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 e anti-PMS2) e/o PCR ( con PROMEGA: BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR27]) dagli investigatori prima dello screening,
   • In ICH, l'estinzione di MLH1 (+/- PMS2), o MSH2 (+/- MSH6), o MSH6, o PMS2 da sola è necessaria per l'inclusione (dMMR),
   • Nella PCR, si consiglia il pannello pentaplex (BAT25, BAT26, NR21, NR24 e NR27). I campioni tumorali con instabilità in 0, 1 o ≥2 marcatori sono stati identificati rispettivamente come MSS, MSI-L e MSI-H. Per l'inclusione sono necessari solo campioni tumorali con ≥2 marcatori instabili (MSI-H).

   L'accordo dello SPONSOR (GERCOR) sarà obbligatorio per includere un paziente. GERCOR controllerà la cartella di ogni paziente per confermare lo stato del paziente dMMR/MSI-H prima dell'inclusione (un fax anonimo. La conferma dell'assegnazione di un paziente verrà immediatamente inviata per posta allo sperimentatore).

7. Età ≥18 anni,
8. The Eastern Cooperative Oncology Group Performance status (ECOG PS) 0-1,

9. Progressione durante, dopo o che sono intolleranti o hanno controindicazioni alle terapie standard approvate per la malattia metastatica che devono includere almeno:

   • Fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan.
   • Terapia anti-EGFR se RAS e RAF wild-type e terapia anti-VEGF,
10. Stato ematologico: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5x109/L; piastrine ≥100x109/L; emoglobina ≥9g/dL,
11. Funzionalità renale adeguata: livello di creatinina sierica <150 µM,
12. Funzionalità epatica adeguata: bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale (ULN), fosfatasi alcalina <5xULN, alanina aminotransferasi (ALAT) e aspartame aminotransferasi (ASAT) ≤3,0x ULN (≤5,0x ULN per i pazienti con coinvolgimento epatico del cancro),
13. Iscrizione ad un Sistema Sanitario Nazionale (compresa la CMU),
14. I soggetti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1. I soggetti con lesioni in un campo precedentemente irradiato come unico sito di malattia misurabile potranno arruolarsi a condizione che le lesioni abbiano dimostrato una chiara progressione e possano essere misurate accuratamente,
15. Soggetto disposto a conformarsi per fornire tessuto tumorale primario e metastatico (campione di biopsia d'archivio o fresco), inclusa l'eventuale biopsia pre-trattamento, per l'analisi dell'espressione di PD-L1 e altri studi correlati ai biomarcatori,
16. Almeno una lesione target alla TC,
17. Nessuna controindicazione all'iniezione del mezzo di contrasto allo iodio durante la TC

Criteri di esclusione:

I pazienti che soddisfano uno dei seguenti criteri saranno esclusi dall'ingresso nello studio:

1. Terapia antitumorale non pianificata concomitante (ad es. chemioterapia, terapia a bersaglio molecolare, immunoterapia),
2. Tossicità irrisolta superiore al Grado 1, NCI-CTCAE v 4.03, attribuita a qualsiasi precedente terapia
3. Trattamento con qualsiasi medicinale sperimentale entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio,
4. Procedura chirurgica maggiore nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio,
5. Altre malattie non maligne gravi e non controllate (incluse infezioni attive),
6. Altri tumori maligni concomitanti o pregressi, eccetto: i/ carcinoma in situ adeguatamente trattato della cervice uterina, ii/ carcinoma a cellule basali o squamose della pelle, iii/ cancro in remissione completa da >5 anni,
7. Donne incinte o che allattano,

8. Storia di malattia autoimmune inclusa ma non limitata a miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, trombosi vascolare associata a sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, vasculite , o glomerulonefrite, Nota: la storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo può essere ammissibile.

   Nota: il diabete mellito di tipo 1 controllato con un regime insulinico stabile può essere idoneo.

9. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica (inclusa polmonite), polmonite indotta da farmaci, polmonite in organizzazione (ad es. bronchiolite obliterante, polmonite in organizzazione criptogenetica) o evidenza di polmonite attiva all'imaging toracico di screening,
10. virus dell'immunodeficienza umana (HIV),

11. Virus dell'epatite B attivo (HBV, definito come avente un test dell'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] positivo prima della randomizzazione) o virus dell'epatite C (HCV), Nota: pazienti con pregressa infezione da HBV o infezione da HBV risolta (definiti come aventi un'infezione da HBsAg negativa test e un anticorpo positivo al test dell'anticorpo dell'antigene core dell'epatite B) sono ammissibili.

    Nota: i pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se il test della reazione a catena della polimerasi è negativo per l'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV.

12. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro quattro settimane prima dell'inizio del trattamento o previsione che tale vaccino vivo attenuato sarà richiesto durante il resto dello studio,
13. Trattamento precedente con agonisti CD137, anticorpi terapeutici anti-CTLA4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agenti mirati alla via,
14. Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi ma non limitati a interferoni o interleuchina-2) entro quattro settimane o cinque emivite del farmaco, a seconda di quale sia più breve, prima dell'inizio del trattamento di mantenimento,
15. Precedente trapianto allogenico di midollo osseo o precedente trapianto di organi solidi,
16. Trattamento con corticosteroidi sistemici o altri farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi ma non limitati a prednisone, desametasone, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento di mantenimento o necessità di immunosoppressori sistemici farmaci durante il resto dello studio. In assenza di malattia autoimmune attiva, sono consentiti steroidi per via inalatoria o topici e dosi sostitutive surrenaliche >10 mg giornalieri equivalenti di prednisone.

Nota: i pazienti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici a basso dosaggio (ad es. una dose unica di desametasone per la nausea) possono essere arruolati nello studio dopo discussione e approvazione da parte del Medical Monitor.

Nota: ai soggetti è consentito l'uso di corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali e inalatori (con assorbimento sistemico minimo). Sono consentite dosi di steroidi sostitutivi surrenali, incluse dosi >10 mg al giorno di prednisone. Un breve ciclo (meno di 3 settimane) di corticosteroidi per la profilassi (ad es. allergia ai mezzi di contrasto) o per il trattamento di condizioni non autoimmuni (ad es. reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da un allergene da contatto).