Belang van iRECIST-evaluatie voor DCR voor evaluatie van patiënten met deficiënte MMR en/of MSI gemetastaseerde colorectale kanker behandeld met nivolumab en ipilimumab (NIPICOL)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming,
2. Voor vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd, negatieve zwangerschapstest binnen 7 dagen voor aanvang van het onderzoeksgeneesmiddel,

3. Mannen en vrouwen moeten tijdens het onderzoek adequate anticonceptie gebruiken (indien van toepassing):

   In het kader van deze studie moeten vrouwelijke deelnemers die zwanger kunnen worden en mannelijke deelnemers met partners die zwanger kunnen worden ermee instemmen een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (d.w.z. een zwangerschapspercentage van minder dan 1% per jaar) tijdens de behandelingsperiode en gedurende 5 maanden voor vrouwen en 7 maanden voor mannen vanaf de laatste toediening van de behandeling. Mannen mogen in diezelfde periode geen sperma doneren.

   Anticonceptiemethoden die bij consistent en correct gebruik resulteren in een laag percentage mislukkingen, omvatten methoden zoals gecombineerde hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, intravaginaal, transdermaal), hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar ), sommige spiraaltjes, intra-uteriene hormoonafgevende stengel, echte seksuele onthouding (wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de deelnemer), bilaterale occlusie van de eileiders, of een vrouwelijke partner die niet in de vruchtbare leeftijd is of een mannelijke partner die een vasectomie heeft ondergaan. Vrouwen en vrouwelijke partners die hormonale anticonceptiva gebruiken, moeten ook een barrièremethode gebruiken, d.w.z. een condoom of een occlusiekapje (diafragma- of cervix-/gewelfkapje).

   Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als ze postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (> 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). ).

4. Histologisch bewezen gemetastaseerd adenocarcinoom van colon en/of endeldarm,
5. Onderwerpen moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema, laboratoriumtests, tumorbiopten en andere vereisten van het onderzoek,

6. dMMR DNA (eiwitexpressie door ICH en/of MSI door PCR):

   • Tumor MMR en/of MSI zal worden beoordeeld volgens lokale richtlijnen: ICH met twee (anti-MLH1 en anti-MSH2) of vier antilichamen (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 en anti-PMS2) en/of PCR ( met PROMEGA: BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR27]) door de onderzoekers voorafgaand aan de screening,
   • In ICH is het uitsterven van MLH1 (+/- PMS2), of MSH2 (+/- MSH6), of MSH6, of PMS2 alleen noodzakelijk voor opname (dMMR),
   • Bij PCR hebben we pentaplex-panelen aanbevolen (BAT25, BAT26, NR21, NR24 en NR27). Tumormonsters met instabiliteit in 0, 1 of ≥2 markers werden geïdentificeerd als respectievelijk MSS, MSI-L en MSI-H. Alleen tumormonsters met ≥2 instabiele markers zijn nodig voor opname (MSI-H).

   Instemming van de SPONSOR (GERCOR) is verplicht om een ​​patiënt op te nemen. GERCOR controleert het dossier van elke patiënt om de status van de dMMR/MSI-H-patiënt te bevestigen vóór opname (een geanonimiseerde fax. De bevestiging van de toewijzing van een patiënt wordt onmiddellijk per post naar de onderzoeker gestuurd.

7. Leeftijd ≥18 jaar,
8. De prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1,

9. Progressie tijdens, na of die intolerant zijn of een contra-indicatie hebben voor goedgekeurde standaardtherapieën voor de gemetastaseerde ziekte, die ten minste moeten omvatten:

   • Fluoropyrimidine en oxaliplatine en irinotecan.
   • Anti-EGFR-therapie als wildtype RAS en RAF en anti-VEGF-therapie,
10. Hematologische status: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5x109/L; bloedplaatjes ≥100x109/L; hemoglobine ≥9g/dL,
11. Adequate nierfunctie: serumcreatininegehalte <150 µM,
12. Adequate leverfunctie: serumbilirubine ≤1,5 ​​x bovenste normaallimiet (ULN), alkalische fosfatase <5xULN, alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaamaminotransferase (ASAT) ≤3,0x ULN (≤5,0x ULN voor patiënten met leverbetrokkenheid van hun kanker),
13. Registratie in een National Health Care System (inclusief CMU),
14. Proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST 1.1. Proefpersonen met laesies in een eerder bestraald veld als de enige plaats van meetbare ziekte mogen worden ingeschreven, op voorwaarde dat de laesie(s) duidelijke progressie hebben laten zien en nauwkeurig kunnen worden gemeten,
15. Proefpersoon die bereid is hieraan te voldoen om primair en gemetastaseerd tumorweefsel (archief of vers biopsiespecimen) te verstrekken, inclusief mogelijke biopsie voorafgaand aan de behandeling, voor PD-L1-expressieanalyse en andere biomarker-correlatieve onderzoeken,
16. Ten minste één doellaesie op CT,
17. Geen contra-indicatie voor jodiumcontrastmiddelinjectie tijdens CT

Uitsluitingscriteria:

Patiënten die aan een van de volgende criteria voldoen, worden uitgesloten van deelname aan het onderzoek:

1. Gelijktijdige ongeplande antitumortherapie (bijv. chemotherapie, moleculair gerichte therapie, immunotherapie),
2. Onopgeloste toxiciteit hoger dan Graad 1, NCI-CTCAE v 4.03, toegeschreven aan een eerdere therapie
3. Behandeling met een geneesmiddel voor onderzoek binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek,
4. Grote chirurgische ingreep binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling,
5. Andere ernstige en ongecontroleerde niet-kwaadaardige ziekte (inclusief actieve infectie),
6. Andere gelijktijdige of eerdere maligniteiten, behalve: i/ adequaat behandeld in-situ carcinoom van de baarmoederhals, ii/ basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid, iii/ kanker in volledige remissie sinds meer dan 5 jaar,
7. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven,

8. Geschiedenis van auto-immuunziekte, inclusief maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immune hepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose, vasculitis of glomerulonefritis, Opmerking: een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie op een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon kan in aanmerking komen.

   Opmerking: gecontroleerde diabetes mellitus type 1 op een stabiel insulineregime kan in aanmerking komen.

9. Geschiedenis van idiopathische longfibrose (inclusief pneumonitis), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van thoraxbeeldvorming,
10. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV),

11. Actief hepatitis B-virus (HBV, gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test voorafgaand aan randomisatie) of hepatitis C-virus (HCV), Opmerking: patiënten met een eerdere HBV-infectie of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-infectie hebben test en een positieve antilichaamtest tegen hepatitis B-kernantigeenantilichaam) komen in aanmerking.

    Opmerking: Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de polymerasekettingreactietest negatief is voor HCV-ribonucleïnezuur (RNA).

12. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen vier weken voorafgaand aan de start van de behandeling of anticipatie dat een dergelijk levend verzwakt vaccin nodig zal zijn tijdens de rest van het onderzoek,
13. Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten, anti-CTLA4-, anti-PD-1- of anti-PD-L1-therapeutisch antilichaam of pathway-targeting-middelen,
14. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief maar niet beperkt tot interferonen of interleukine-2) binnen vier weken of vijf halfwaardetijden van het geneesmiddel, welke van de twee het kortst is, voorafgaand aan de start van de onderhoudsbehandeling,
15. Voorafgaande allogene beenmergtransplantatie of eerdere orgaantransplantatie,
16. Behandeling met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactormiddelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de onderhoudsbehandeling of de noodzaak van systemische immunosuppressiva medicijnen tijdens de rest van het onderzoek. Geïnhaleerde of lokale steroïden en bijniervervangende doses > 10 mg prednison-equivalenten per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.

Opmerking: Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicatie hebben gekregen (bijv. een eenmalige dosis dexamethason voor misselijkheid) kunnen na overleg met en goedkeuring door de Medical Monitor in het onderzoek worden opgenomen.

Opmerking: proefpersonen mogen topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden gebruiken (met minimale systemische absorptie). Doses van bijniervervangende steroïden, inclusief doses >10 mg prednison per dag, zijn toegestaan. Een korte (minder dan 3 weken) kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door een contactallergeen) is toegestaan.