Interesse da avaliação iRECIST para DCR para avaliação de pacientes com câncer colorretal metastático e/ou MMR deficiente tratados com nivolumab e ipilimumab (NIPICOL)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado e datado,
2. Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, teste de gravidez negativo dentro de 7 dias antes de iniciar o medicamento do estudo,

3. Homens e mulheres são obrigados a usar controle de natalidade adequado durante o estudo (quando aplicável):

   No âmbito deste estudo, participantes do sexo feminino com potencial para engravidar e participantes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar devem concordar em usar um método de controle de natalidade altamente eficaz (ou seja, taxa de gravidez inferior a 1% ao ano) durante o período de tratamento e por 5 meses para mulheres e 7 meses para homens desde a última administração do tratamento. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.

   Métodos contraceptivos que resultam em uma baixa taxa de falha quando usados ​​de forma consistente e correta incluem métodos como contracepção hormonal combinada associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica), contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação (oral, injetável, implantável ), alguns dispositivos intrauterinos, haste liberadora de hormônio intrauterino, abstinência sexual verdadeira (quando isso está de acordo com o estilo de vida preferido e usual do participante), oclusão tubária bilateral ou uma parceira que não tem potencial para engravidar ou um parceiro masculino que fez vasectomia. Mulheres e parceiras que usam contraceptivos hormonais também devem usar um método de barreira, ou seja, preservativo ou capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical).

   Uma mulher é considerada em idade fértil se ela está na pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (> 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero ).

4. Adenocarcinoma metastático histologicamente comprovado do cólon e/ou reto,
5. Os indivíduos devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais, biópsias de tumores e outros requisitos do estudo,

6. dMMR DNA (expressão de proteína por ICH e/ou MSI por PCR):

   • O tumor MMR e/ou MSI será avaliado de acordo com as diretrizes locais: ICH com dois (anti-MLH1 e anti-MSH2) ou quatro anticorpos (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 e anti-PMS2) e/ou PCR ( com PROMEGA: BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR27]) pelos investigadores antes da triagem,
   • No ICH, a extinção de MLH1 (+/- PMS2), ou MSH2 (+/- MSH6), ou MSH6, ou PMS2 sozinho é necessária para inclusão (dMMR),
   • Na PCR, recomendamos painel pentaplex (BAT25, BAT26, NR21, NR24 e NR27). As amostras de tumor com instabilidade em 0, 1 ou ≥2 marcadores foram identificadas como MSS, MSI-L e MSI-H, respectivamente. Apenas amostras de tumor com ≥2 marcadores instáveis ​​são necessárias para inclusão (MSI-H).

   A concordância do PATROCINADOR (GERCOR) será obrigatória para incluir um paciente. O GERCOR verificará o arquivo de cada paciente para confirmar o status do paciente dMMR/MSI-H antes da inclusão (um fax anônimo. A confirmação da alocação de um paciente será imediatamente enviada por correio ao investigador).

7. Idade ≥18 anos,
8. O status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1,

9. Progressão durante, após ou que são intolerantes ou têm contra-indicação a terapias padrão aprovadas para a doença metastática que deve incluir pelo menos:

   • Fluoropirimidina, oxaliplatina e irinotecano.
   • Terapia anti-EGFR se RAS e RAF de tipo selvagem e terapia anti-VEGF,
10. Estado hematológico: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5x109/L; plaquetas ≥100x109/L; hemoglobina ≥9g/dL,
11. Função renal adequada: nível de creatinina sérica <150µM,
12. Função hepática adequada: bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior normal (LSN), fosfatase alcalina <5xULN, alanina aminotransferase (ALAT) e aspartame aminotransferase (ASAT) ≤3,0x LSN (≤5,0x LSN para pacientes com envolvimento hepático de seu câncer),
13. Registro em um Sistema Nacional de Saúde (CMU incluído),
14. Os indivíduos devem ter doença mensurável por RECIST 1.1. Indivíduos com lesões em um campo previamente irradiado como o único local mensurável da doença serão autorizados a se inscrever, desde que a(s) lesão(ões) demonstre(m) progressão clara e possam ser medidas com precisão,
15. Sujeito disposto a fornecer tecido tumoral primário e metastático (arquivo ou espécime de biópsia fresco), incluindo possível biópsia pré-tratamento, para análise de expressão PD-L1 e outros estudos correlativos de biomarcadores,
16. Pelo menos uma lesão-alvo na TC,
17. Não há contra-indicação para injeção de meio de contraste de iodo durante a TC

Critério de exclusão:

Os pacientes que atenderem a qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da entrada no estudo:

1. Terapia antitumoral não planejada concomitante (por exemplo, quimioterapia, terapia alvo molecular, imunoterapia),
2. Toxicidade não resolvida superior a Grau 1, NCI-CTCAE v 4.03, atribuída a qualquer terapia anterior
3. Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 28 dias antes da entrada no estudo,
4. Procedimento cirúrgico importante dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo,
5. Outra doença não maligna grave e não controlada (incluindo infecção ativa),
6. Outras malignidades concomitantes ou prévias, exceto: i/ carcinoma in situ do colo uterino adequadamente tratado, ii/ carcinoma de células basais ou escamosas da pele, iii/ câncer em remissão completa por > 5 anos,
7. Mulheres grávidas ou lactantes,

8. História de doença autoimune, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla, vasculite , ou glomerulonefrite, Nota: história de hipotireoidismo autoimune em uma dose estável de hormônio de reposição da tireoide pode ser elegível.

   Nota: O diabetes mellitus tipo 1 controlado em um regime de insulina estável pode ser elegível.

9. História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização (isto é, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa na triagem de imagem do tórax,
10. Vírus da imunodeficiência humana (HIV),

11. Vírus da hepatite B ativo (HBV, definido como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo antes da randomização) ou vírus da hepatite C (HCV). e um teste positivo de anticorpo para antígeno core da hepatite B) são elegíveis.

    Nota: Pacientes positivos para anticorpos HCV são elegíveis apenas se o teste de reação em cadeia da polimerase for negativo para ácido ribonucléico (RNA) HCV.

12. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de quatro semanas antes do início do tratamento ou antecipação de que tal vacina viva atenuada será necessária durante o restante do estudo,
13. Tratamento prévio com agonistas de CD137, anticorpo terapêutico anti-CTLA4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou agentes de direcionamento de vias,
14. Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos (incluindo, entre outros, interferons ou interleucina-2) dentro de quatro semanas ou cinco meias-vidas do medicamento, o que for menor, antes do início do tratamento de manutenção,
15. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante prévio de órgão sólido,
16. Tratamento com corticosteroides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes do fator de necrose antitumoral) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento de manutenção ou necessidade de imunossupressores sistêmicos medicamentos durante o restante do estudo. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de reposição adrenal >10 mg diários de equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

Nota: Os pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dosagem (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser incluídos no estudo após discussão e aprovação do Monitor Médico.

Nota: É permitido aos indivíduos o uso de corticosteroides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). Doses de esteroides de reposição adrenal, incluindo doses >10 mg de prednisona por dia, são permitidas. Um curso breve (menos de 3 semanas) de corticosteroides para profilaxia (p. alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (p. reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por um alérgeno de contato) é permitida.