Interesse der iRECIST-Bewertung für DCR zur Bewertung von Patienten mit defizienter MMR und/oder MSI metastasiertem Darmkrebs, die mit Nivolumab und Ipilimumab behandelt wurden (NIPICOL)

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene und datierte Einverständniserklärung,
2. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter negativer Schwangerschaftstest innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienmedikation,

3. Männer und Frauen müssen während der Studie eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden (falls zutreffend):

   Im Rahmen dieser Studie müssen sich weibliche Teilnehmer im gebärfähigen Alter und männliche Teilnehmer mit gebärfähigen Partnern verpflichten, während der Behandlungszeit eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung (d. h. Schwangerschaftsrate von weniger als 1 % pro Jahr) anzuwenden und für 5 Monate für Frauen und 7 Monate für Männer ab der letzten Behandlungsverabreichung. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.

   Zu den Verhütungsmethoden, die bei konsequenter und korrekter Anwendung zu einer niedrigen Versagensrate führen, gehören Methoden wie die kombinierte hormonelle Kontrazeption in Verbindung mit der Ovulationshemmung (oral, intravaginal, transdermal), die hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit der Ovulationshemmung (oral, injizierbar, implantierbar). ), einige Intrauterinpessaren, intrauterine hormonausschüttende Stängel, echte sexuelle Abstinenz (wenn dies mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil der Teilnehmerin übereinstimmt), beidseitiger Tubenverschluss oder eine nicht gebärfähige Partnerin oder ein männlicher Partner der eine Vasektomie hatte. Frauen und Partnerinnen, die hormonelle Verhütungsmittel anwenden, müssen auch eine Barrieremethode anwenden, d. h. Kondome oder Verschlusskappen (Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Gewölbekappen).

   Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (> 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne erkennbare andere Ursache als die Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ).

4. Histologisch nachgewiesenes metastasiertes Adenokarzinom des Kolons und/oder Rektums,
5. Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests, Tumorbiopsien und andere Anforderungen der Studie einzuhalten.

6. dMMR-DNA (Proteinexpression durch ICH und/oder MSI durch PCR):

   • Tumor-MMR und/oder MSI werden gemäß den lokalen Richtlinien beurteilt: ICH mit zwei (Anti-MLH1 und Anti-MSH2) oder vier Antikörpern (Anti-MLH1, Anti-MSH2, Anti-MSH6 und Anti-PMS2) und/oder PCR ( mit PROMEGA: BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR27]) durch die Prüfärzte vor dem Screening,
   • Bei ICH ist die Extinktion von MLH1 (+/- PMS2) oder MSH2 (+/- MSH6) oder MSH6 oder PMS2 allein für die Aufnahme erforderlich (dMMR),
   • Für die PCR empfehlen wir das Pentaplex-Panel (BAT25, BAT26, NR21, NR24 und NR27). Tumorproben mit Instabilität bei 0, 1 oder ≥ 2 Markern wurden als MSS, MSI-L bzw. MSI-H identifiziert. Für den Einschluss sind nur Tumorproben mit ≥2 instabilen Markern erforderlich (MSI-H).

   Die Zustimmung des SPONSORS (GERCOR) ist obligatorisch, um einen Patienten aufzunehmen. GERCOR überprüft die Akte jedes Patienten, um den Status des dMMR/MSI-H-Patienten vor der Aufnahme zu bestätigen (ein anonymisiertes Fax. Die Bestätigung einer Patientenzuteilung wird umgehend per Post an den Prüfarzt versandt).

7. Alter ≥18 Jahre,
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1,

9. Fortschreiten während, nach oder bei Intoleranz oder Kontraindikation für zugelassene Standardtherapien für die metastasierte Erkrankung, die mindestens Folgendes umfassen müssen:

   • Fluorpyrimidin und Oxaliplatin und Irinotecan.
   • Anti-EGFR-Therapie bei Wildtyp-RAS und RAF und Anti-VEGF-Therapie,
10. Hämatologischer Status: absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l; Blutplättchen ≥100x109/l; Hämoglobin ≥9g/dl,
11. Angemessene Nierenfunktion: Serumkreatininspiegel <150 µM,
12. Ausreichende Leberfunktion: Serumbilirubin ≤ 1,5 x obere Normalgrenze (ULN), alkalische Phosphatase < 5 x ULN, Alanin-Aminotransferase (ALAT) und Aspartam-Aminotransferase (ASAT) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5,0 x ULN). ULN für Patienten mit Leberbeteiligung ihres Krebses),
13. Registrierung in einem nationalen Gesundheitssystem (einschließlich CMU),
14. Die Probanden müssen eine messbare Krankheit gemäß RECIST 1.1 haben. Probanden mit Läsionen in einem zuvor bestrahlten Feld als einzigem Ort der messbaren Erkrankung dürfen sich anmelden, vorausgesetzt, die Läsion(en) haben eine klare Progression gezeigt und können genau gemessen werden.
15. Subjekt, das bereit ist, primäres und metastasierendes Tumorgewebe (Archiv- oder frische Biopsieprobe), einschließlich möglicher Biopsie vor der Behandlung, für die PD-L1-Expressionsanalyse und andere korrelative Biomarkerstudien bereitzustellen,
16. Mindestens eine Zielläsion im CT,
17. Keine Kontraindikation zur Iod-Kontrastmittelinjektion während der CT

Ausschlusskriterien:

Patienten, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, werden von der Studienaufnahme ausgeschlossen:

1. Begleitende ungeplante Antitumortherapie (z. Chemotherapie, molekulare zielgerichtete Therapie, Immuntherapie),
2. Ungelöste Toxizität höher als Grad 1, NCI-CTCAE v 4.03, zurückzuführen auf eine vorherige Therapie
3. Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 28 Tagen vor Studieneintritt,
4. Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung,
5. Andere schwere und unkontrollierte nicht maligne Erkrankungen (einschließlich aktiver Infektionen),
6. Andere begleitende oder frühere maligne Erkrankungen, außer: i/ adäquat behandeltes in-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses, ii/ Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, iii/ Krebs in vollständiger Remission seit > 5 Jahren,
7. Schwangere oder stillende Frauen,

8. Vorgeschichte von Autoimmunerkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Gefäßthrombose in Verbindung mit Antiphospholipid-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, Multiple Sklerose, Vaskulitis , oder Glomerulonephritis, Hinweis: Vorgeschichte einer autoimmunbedingten Hypothyreose bei einer stabilen Dosis von Schilddrüsenersatzhormonen kann in Frage kommen.

   Hinweis: Ein kontrollierter Typ-1-Diabetes mellitus mit stabiler Insulintherapie kann geeignet sein.

9. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose (einschließlich Pneumonitis), arzneimittelinduzierter Pneumonitis, organisierender Pneumonie (d. h. Bronchiolitis obliterans, kryptogene organisierende Pneumonie) oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Thorax-Bildgebung,
10. Humanes Immunschwächevirus (HIV),

11. Aktives Hepatitis-B-Virus (HBV, definiert als positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]-Test vor der Randomisierung) oder Hepatitis-C-Virus (HCV), Hinweis: Patienten mit früherer HBV-Infektion oder abgeklungener HBV-Infektion (definiert als negatives HBsAg Test und ein positiver Antikörpertest gegen Hepatitis-B-Core-Antigen-Antikörper) sind förderfähig.

    Hinweis: Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn der Polymerase-Kettenreaktionstest negativ auf HCV-Ribonukleinsäure (RNA) ist.

12. Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von vier Wochen vor Beginn der Behandlung oder Erwartung, dass ein solcher attenuierter Lebendimpfstoff für den Rest der Studie erforderlich sein wird,
13. Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten, therapeutischen Anti-CTLA4-, Anti-PD-1- oder Anti-PD-L1-Antikörpern oder Pathway-Targeting-Mitteln,
14. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferone oder Interleukin-2) innerhalb von vier Wochen oder fünf Halbwertszeiten des Arzneimittels, je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist, vor Beginn der Erhaltungstherapie,
15. Vorherige allogene Knochenmarktransplantation oder vorherige Transplantation solider Organe,
16. Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden oder anderen systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Prednison, Dexamethason, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Erhaltungstherapie oder Bedarf an systemischen Immunsuppressiva Medikamente während der restlichen Studienzeit. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatzdosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt.

Hinweis: Patienten, die akute, niedrig dosierte, systemische immunsuppressive Medikamente (z. B. eine einmalige Dosis Dexamethason gegen Übelkeit) erhalten haben, können nach Rücksprache mit und Genehmigung durch den medizinischen Monitor in die Studie aufgenommen werden.

Hinweis: Die Probanden dürfen topische, okulare, intraartikuläre, intranasale und inhalative Kortikosteroide (mit minimaler systemischer Absorption) verwenden. Dosen von Nebennierenersatzsteroiden, einschließlich Dosen von >10 mg Prednison pro Tag, sind zulässig. Eine kurze (weniger als 3 Wochen) Behandlung mit Kortikosteroiden zur Prophylaxe (z. Kontrastmittelallergie) oder zur Behandlung von Nicht-Autoimmunerkrankungen (z. Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ, verursacht durch ein Kontaktallergen) ist erlaubt.