Zainteresowanie oceną iRECIST dla DCR w ocenie pacjentów z niedoborem MMR i/lub rakiem jelita grubego z przerzutami MSI leczonych niwolumabem i ipilimumabem (NIPICOL)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana i opatrzona datą świadoma zgoda,
2. w przypadku pacjentek w wieku rozrodczym negatywny wynik testu ciążowego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem przyjmowania badanego leku,

3. Mężczyźni i kobiety są zobowiązani do stosowania odpowiednich środków antykoncepcyjnych podczas badania (jeśli dotyczy):

   W ramach tego badania uczestniczki płci żeńskiej w wieku rozrodczym i uczestnicy płci męskiej z partnerami w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (tj. przez 5 miesięcy dla kobiet i 7 miesięcy dla mężczyzn od ostatniego podania leku. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.

   Do metod antykoncepcji, które przy regularnym i prawidłowym stosowaniu dają niski wskaźnik niepowodzeń, należą metody, takie jak złożona antykoncepcja hormonalna związana z hamowaniem owulacji (doustna, dopochwowa, przezskórna), hormonalna antykoncepcja zawierająca wyłącznie progestagen związana z hamowaniem owulacji (doustna, wstrzykiwana, wszczepiana ), niektóre wkładki wewnątrzmaciczne, wewnątrzmaciczny trzpień uwalniający hormony, prawdziwa abstynencja seksualna (jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym trybem życia uczestniczki), obustronna niedrożność jajowodów lub partnerka, która nie może zajść w ciążę lub partner płci męskiej który miał wazektomię. Kobiety i partnerki stosujące hormonalne środki antykoncepcyjne muszą również stosować metodę mechaniczną, tj. prezerwatywę lub kapturek okluzyjny (diafragma lub kapturek dopochwowy).

   Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menarche, nie osiągnęła stanu postmenopauzalnego (>12 nieprzerwanych miesięcy braku miesiączki bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników i/lub macicy ).

4. Potwierdzony histologicznie gruczolakorak okrężnicy i/lub odbytnicy z przerzutami,
5. Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych, biopsji guza i innych wymagań badania,

6. DNA dMMR (ekspresja białka metodą ICH i/lub MSI metodą PCR):

   • MMR i/lub MSI guza zostaną ocenione zgodnie z lokalnymi wytycznymi: ICH z dwoma (anty-MLH1 i anty-MSH2) lub czterema przeciwciałami (anty-MLH1, anty-MSH2, anty-MSH6 i anty-PMS2) i/lub PCR ( z PROMEGA: BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR27]) przez badaczy przed skriningiem,
   • W ICH ekstynkcja samego MLH1 (+/- PMS2) lub MSH2 (+/- MSH6) lub MSH6 lub PMS2 jest konieczna do włączenia (dMMR),
   • W PCR zalecamy panel pentaplex (BAT25, BAT26, NR21, NR24 i NR27). Próbki guza z niestabilnością w markerach 0, 1 lub ≥2 zidentyfikowano odpowiednio jako MSS, MSI-L i MSI-H. Do włączenia (MSI-H) potrzebne są tylko próbki guza z ≥2 niestabilnymi markerami.

   Zgoda SPONSORA (GERCOR) będzie obowiązkowa w przypadku włączenia pacjenta. Firma GERCOR sprawdzi akta każdego pacjenta, aby potwierdzić status pacjenta dMMR/MSI-H przed włączeniem (anonimowy faks. Potwierdzenie przydziału pacjenta zostanie niezwłocznie wysłane pocztą do badacza).

7. Wiek ≥18 lat,
8. Stan sprawności Grupy Wschodniej Spółdzielni Onkologicznej (ECOG PS) 0-1,

9. Progresja w trakcie, po lub u osób, które nie tolerują lub mają przeciwwskazania do zatwierdzonego standardowego leczenia choroby przerzutowej, które musi obejmować co najmniej:

   • Fluoropirymidyna, oksaliplatyna i irynotekan.
   • Terapia anty-EGFR w przypadku RAS i RAF typu dzikiego oraz terapia anty-VEGF,
10. Stan hematologiczny: bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5x109/l; płytki krwi ≥100x109/l; hemoglobina ≥9g/dl,
11. Prawidłowa czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy <150µM,
12. Właściwa czynność wątroby: bilirubina w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN), fosfataza alkaliczna <5 x GGN, aminotransferaza alaninowa (ALAT) i aminotransferaza aspartamu (ASAT) ≤3,0 x GGN (≤5,0 x GGN dla pacjentów z rakiem zajmującym wątrobę),
13. Rejestracja w Narodowym Systemie Opieki Zdrowotnej (w tym UJK),
14. Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1. Pacjenci, u których zmiany chorobowe w uprzednio napromieniowanym polu były jedynym ogniskiem mierzalnej choroby, zostaną dopuszczeni do włączenia, pod warunkiem, że zmiana (zmiany) wykazała wyraźną progresję i można ją dokładnie zmierzyć,
15. Pacjent wyraża zgodę na dostarczenie pierwotnej i przerzutowej tkanki nowotworowej (archiwalnej lub świeżej biopsji), w tym ewentualnej biopsji przed leczeniem, do analizy ekspresji PD-L1 i innych badań korelacyjnych biomarkerów,
16. Co najmniej jedna zmiana docelowa w tomografii komputerowej,
17. Brak przeciwwskazań do wstrzykiwania jodowego środka kontrastowego podczas TK

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z udziału w badaniu:

1. Jednoczesna nieplanowana terapia przeciwnowotworowa (np. chemioterapia, terapia celowana molekularnie, immunoterapia),
2. Nierozwiązana toksyczność wyższa niż stopień 1, NCI-CTCAE v 4.03, przypisana jakiejkolwiek wcześniejszej terapii
3. Leczenie jakimkolwiek badanym produktem leczniczym w ciągu 28 dni przed włączeniem do badania,
4. Poważny zabieg chirurgiczny w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania,
5. Inna poważna i niekontrolowana choroba niezłośliwa (w tym czynne zakażenie),
6. Inny współistniejący lub przebyty nowotwór złośliwy, z wyjątkiem: i/ odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy, ii/ raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, iii/ raka w całkowitej remisji powyżej 5 lat,
7. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią,

8. Choroba autoimmunologiczna w wywiadzie, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zakrzepica naczyń związana z zespołem antyfosfolipidowym, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré, stwardnienie rozsiane, zapalenie naczyń lub kłębuszkowe zapalenie nerek. Uwaga: niedoczynność tarczycy pochodzenia autoimmunologicznego w wywiadzie po stabilnej dawce hormonu zastępczego tarczycy może się kwalifikować.

   Uwaga: Kontrolowana cukrzyca typu 1 ze stabilnym schematem insuliny może się kwalifikować.

9. Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc (w tym zapalenia płuc), polekowego zapalenia płuc, organizującego się zapalenia płuc (tj.
10. ludzki wirus niedoboru odporności (HIV),

11. Aktywny wirus zapalenia wątroby typu B (HBV, definiowany jako dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] przed randomizacją) lub wirus zapalenia wątroby typu C (HCV). test i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B) kwalifikują się.

    Uwaga: Pacjenci z dodatnim wynikiem na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy test reakcji łańcuchowej polimerazy na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV jest ujemny.

12. podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu czterech tygodni przed rozpoczęciem leczenia lub przewidywanie, że taka żywa atenuowana szczepionka będzie wymagana przez pozostałą część badania,
13. Wcześniejsze leczenie agonistami CD137, przeciwciałami terapeutycznymi anty-CTLA4, anty-PD-1 lub anty-PD-L1 lub środkami ukierunkowanymi na szlak,
14. Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonami lub interleukiną-2) w ciągu czterech tygodni lub pięciu okresów półtrwania leku, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego,
15. przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przebyty przeszczep narządu miąższowego,
16. Leczenie ogólnoustrojowymi kortykosteroidami lub innymi ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi prednizonem, deksametazonem, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworów) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia podtrzymującego lub konieczność ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego leki przez pozostałą część badania. Wziewne lub miejscowe steroidy i nadnercza w dawce równoważnej >10 mg prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej.

Uwaga: Pacjenci, którzy otrzymali krótkoterminowe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małych dawkach (np. jednorazową dawkę deksametazonu na nudności), mogą zostać włączeni do badania po omówieniu i zatwierdzeniu przez Monitora medycznego.

Uwaga: Pacjentom wolno stosować kortykosteroidy miejscowe, do oczu, dostawowo, donosowo i wziewnie (przy minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym). Dozwolone są dawki steroidów zastępujących nadnercza, w tym dawki >10 mg prednizonu na dobę. Krótki (mniej niż 3 tygodnie) kurs kortykosteroidów profilaktycznie (np. alergia na barwnik kontrastowy) lub w leczeniu chorób nieautoimmunologicznych (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana alergenem kontaktowym).