Interesse for iRECIST Evaluering for DCR for evaluering av pasienter med mangelfull MMR og/eller MSI metastatisk kolorektal kreft behandlet med Nivolumab og Ipilimumab (NIPICOL)

Inklusjonskriterier:

1. Signert og datert informert samtykke,
2. For kvinnelige pasienter i fertil alder, negativ graviditetstest innen 7 dager før oppstart av studiemedisinen,

3. Menn og kvinner er pålagt å bruke tilstrekkelig prevensjon under studien (når aktuelt):

   Innenfor rammen av denne studien må kvinnelige deltakere i fertil alder og mannlige deltakere med partnere i fertil alder godta å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode (dvs. en graviditetsrate på mindre enn 1 % per år) i løpet av behandlingsperioden og i 5 måneder for kvinner og 7 måneder for menn fra siste behandlingsadministrasjon. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.

   Prevensjonsmetoder som resulterer i lav sviktfrekvens når de brukes konsekvent og korrekt inkluderer metoder som kombinert hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, intravaginal, transdermal), hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar, implanterbar) ), noen intrauterine enheter, intrauterin hormonfrigjørende stamme, ekte seksuell avholdenhet (når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til deltakeren), bilateral tubal okklusjon eller en kvinnelig partner som ikke er i fertil alder eller en mannlig partner som har gjennomgått en vasektomi. Kvinner og kvinnelige partnere som bruker hormonelle prevensjonsmidler, må også bruke en barrieremetode, dvs. kondom eller okklusive hette (diafragma eller cervical/hvelvhetter).

   En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarcheal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (>12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalderen), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor) ).

4. Histologisk påvist metastatisk adenokarsinom i tykktarmen og/eller endetarmen,
5. Forsøkspersonene må være villige og i stand til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester, tumorbiopsier og andre krav i studien,

6. dMMR DNA (proteinekspresjon ved ICH og/eller MSI ved PCR):

   • Tumor MMR og/eller MSI vil bli vurdert etter lokale retningslinjer: ICH med to (anti-MLH1 og anti-MSH2) eller fire antistoffer (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 og anti-PMS2) og/eller PCR ( med PROMEGA: BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR27]) av etterforskerne før screening,
   • I ICH er utryddelsen av MLH1 (+/- PMS2), eller MSH2 (+/- MSH6), eller MSH6, eller PMS2 alene nødvendig for inkludering (dMMR),
   • I PCR anbefalte vi pentaplex panel (BAT25, BAT26, NR21, NR24 og NR27). Tumorprøver med ustabilitet i 0, 1 eller ≥2 markører ble identifisert som henholdsvis MSS, MSI-L og MSI-H. Kun tumorprøver med ≥2 ustabile markører er nødvendige for inklusjon (MSI-H).

   Enighet fra SPONSOR (GERCOR) vil være obligatorisk for å inkludere en pasient. GERCOR vil sjekke hver pasients fil for å bekrefte dMMR/MSI-H-pasientens status før inkludering (en anonymisert faks. Bekreftelsen av en pasients tildeling vil umiddelbart bli sendt per post til utrederen).

7. Alder ≥18 år,
8. The Eastern Cooperative Oncology Group Performance status (ECOG PS) 0-1,

9. Progresjon under, etter eller som er intolerante eller har kontraindikasjon til godkjente standardbehandlinger for den metastatiske sykdommen som minst må omfatte:

   • Fluoropyrimidin, og oksaliplatin og irinotekan.
   • Anti-EGFR-terapi hvis villtype RAS og RAF og anti-VEGF-terapi,
10. Hematologisk status: absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5x109/L; blodplater ≥100x109/L; hemoglobin ≥9g/dL,
11. Tilstrekkelig nyrefunksjon: serumkreatininnivå <150µM,
12. Tilstrekkelig leverfunksjon: serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN), alkalisk fosfatase <5xULN, alaninaminotransferase (ALAT) og aspartamaminotransferase (ASAT) ≤3,0x ULN (≤5,0x) ULN for pasienter med leverpåvirkning av kreften deres),
13. Registrering i et nasjonalt helsevesen (inkludert CMU),
14. Forsøkspersonene må ha målbar sykdom per RECIST 1.1. Personer med lesjoner i et tidligere bestrålt felt som eneste sted for målbar sykdom vil få lov til å melde seg på forutsatt at lesjonen(e) har vist klar progresjon og kan måles nøyaktig,
15. Forsøksperson som er villig til å overholde for å gi primært og metastatisk tumorvev (arkiv- eller fersk biopsiprøve), inkludert mulig biopsi før behandling, for PD-L1-ekspresjonsanalyse og andre biomarkørkorrelative studier,
16. Minst én mållesjon på CT,
17. Ingen kontraindikasjon for injeksjon av jodkontrastmiddel under CT

Ekskluderingskriterier:

Pasienter som oppfyller noen av følgende kriterier vil bli ekskludert fra studiestart:

1. Samtidig uplanlagt antitumorbehandling (f. kjemoterapi, molekylær målrettet terapi, immunterapi),
2. Uløst toksisitet høyere enn grad 1, NCI-CTCAE v 4.03, tilskrevet noen tidligere behandling
3. Behandling med ethvert forsøkslegemiddel innen 28 dager før studiestart,
4. Større kirurgisk prosedyre innen 4 uker før oppstart av studiebehandling,
5. Annen alvorlig og ukontrollert ikke-malign sykdom (inkludert aktiv infeksjon),
6. Annen samtidig eller tidligere malignitet, unntatt: i/ tilstrekkelig behandlet in-situ karsinom i livmorhalsen, ii/ basal- eller plateepitelkarsinom i huden, iii/ kreft i fullstendig remisjon i >5 år,
7. Gravide eller ammende kvinner,

8. Anamnese med autoimmun sykdom inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, vaskulær trombose assosiert med antifosfolipidsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Gulerréin syndrom, multikulær scrollinsyndrom, , eller glomerulonefritt, Merk: Anamnese med autoimmunrelatert hypotyreose på en stabil dose av thyreoideaerstatningshormon kan være kvalifisert.

   Merk: Kontrollert type 1 diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være kvalifisert.

9. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inkludert lungebetennelse), medikamentindusert lungebetennelse, organiserende lungebetennelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetennelse), eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brystavbildning,
10. Humant immunsviktvirus (HIV),

11. Aktivt hepatitt B-virus (HBV, definert som å ha en positiv hepatitt B-overflateantigen [HBsAg]-test før randomisering) eller hepatitt C-virus (HCV), Merk: Pasienter med tidligere HBV-infeksjon eller løst HBV-infeksjon (definert som å ha negativ HBsAg) test og et positivt antistoff mot hepatitt B kjerneantigen antistofftest) er kvalifisert.

    Merk: Pasienter som er positive for HCV-antistoff er kun kvalifisert hvis polymerasekjedereaksjonstesting er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).

12. Administrering av en levende, svekket vaksine innen fire uker før behandlingsstart eller forventning om at en slik levende svekket vaksine vil være nødvendig under resten av studien,
13. Tidligere behandling med CD137-agonister, anti-CTLA4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer eller midler som retter seg mot vei,
14. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert men ikke begrenset til interferoner eller interleukin-2) innen fire uker eller fem halveringstider av legemidlet, avhengig av hva som er kortest, før oppstart av vedlikeholdsbehandling,
15. Tidligere allogen benmargstransplantasjon eller tidligere solid organtransplantasjon,
16. Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive medisiner (inkludert men ikke begrenset til prednison, deksametason, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler) innen 2 uker før oppstart av vedlikeholdsbehandling av immunsystemet, eller medisiner under resten av studien. Inhalerte eller topikale steroider og binyrerstatningsdoser >10 mg daglige prednisonekvivalenter er tillatt i fravær av aktiv autoimmun sykdom.

Merk: Pasienter som har mottatt akutte, lavdose, systemiske immunsuppressive medisiner (f.eks. en engangsdose deksametason mot kvalme) kan bli registrert i studien etter diskusjon med og godkjenning av Medical Monitor.

Merk: Pasienter har tillatelse til bruk av topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalasjonskortikosteroider (med minimal systemisk absorpsjon). Adrenal erstatningssteroiddoser inkludert doser >10 mg daglig prednison er tillatt. En kort (mindre enn 3 uker) kur med kortikosteroider for profylakse (f. kontrastfargeallergi) eller for behandling av ikke-autoimmune tilstander (f.eks. forsinket overfølsomhetsreaksjon forårsaket av et kontaktallergen) er tillatt.