Interesse for iRECIST Evaluering for DCR til evaluering af patienter med mangelfuld MMR og/eller MSI metastatisk kolorektal cancer behandlet med Nivolumab og Ipilimumab (NIPICOL)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet og dateret informeret samtykke,
2. For kvindelige patienter i den fødedygtige alder, negativ graviditetstest inden for 7 dage før start af undersøgelseslægemidlet,

3. Mænd og kvinder skal bruge passende prævention under undersøgelsen (hvis det er relevant):

   Inden for rammerne af denne undersøgelse skal kvindelige deltagere i den fødedygtige alder og mandlige deltagere med partnere i den fødedygtige alder acceptere at bruge en yderst effektiv præventionsmetode (dvs. en graviditetsrate på mindre end 1 % om året) i løbet af behandlingsperioden og i 5 måneder for kvinder og 7 måneder for mænd fra sidste behandlingsindgivelse. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.

   Præventionsmetoder, der resulterer i en lav fejlrate, når de anvendes konsekvent og korrekt, omfatter metoder såsom kombineret hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal, transdermal), hormonel prævention med kun gestagen i forbindelse med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar, implanterbar) ), nogle intrauterine anordninger, intrauterin hormonfrigørende stamme, ægte seksuel afholdenhed (når dette er i overensstemmelse med deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil), bilateral tubal okklusion eller en kvindelig partner, der ikke er i den fødedygtige alder eller en mandlig partner som har fået foretaget en vasektomi. Kvinder og kvindelige partnere, der bruger hormonelle præventionsmidler, skal også bruge en barrieremetode, dvs. kondom eller okklusiv hætte (membran eller cervikal/hvælvingshætter).

   En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarcheal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (>12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). ).

4. Histologisk dokumenteret metastatisk adenokarcinom i tyktarmen og/eller endetarmen,
5. Forsøgspersoner skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests, tumorbiopsier og andre krav i undersøgelsen,

6. dMMR DNA (proteinekspression ved ICH og/eller MSI ved PCR):

   • Tumor MMR og/eller MSI vil blive vurderet efter lokale retningslinjer: ICH med to (anti-MLH1 og anti-MSH2) eller fire antistoffer (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 og anti-PMS2) og/eller PCR ( med PROMEGA: BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR27]) af efterforskerne før screening,
   • I ICH er udryddelsen af ​​MLH1 (+/- PMS2), eller MSH2 (+/- MSH6), eller MSH6 eller PMS2 alene nødvendig for inklusion (dMMR),
   • I PCR anbefalede vi pentaplex panel (BAT25, BAT26, NR21, NR24 og NR27). Tumorprøver med ustabilitet i 0, 1 eller ≥2 markører blev identificeret som henholdsvis MSS, MSI-L og MSI-H. Kun tumorprøver med ≥2 ustabile markører er nødvendige for inklusion (MSI-H).

   SPONSOR's samtykke (GERCOR) vil være obligatorisk for at inkludere en patient. GERCOR vil tjekke hver patients fil for at bekræfte dMMR/MSI-H-patientens status før inklusion (en anonymiseret fax. Bekræftelsen af ​​en patients tildeling vil straks blive sendt med post til investigator).

7. Alder ≥18 år,
8. The Eastern Cooperative Oncology Group Performance status (ECOG PS) 0-1,

9. Progression under, efter eller som er intolerante eller har kontraindikation til godkendte standardbehandlinger for den metastatiske sygdom, som mindst skal omfatte:

   • Fluoropyrimidin og oxaliplatin og irinotecan.
   • Anti-EGFR-terapi, hvis vildtype RAS og RAF og anti-VEGF-terapi,
10. Hæmatologisk status: absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5x109/L; blodplader ≥100x109/L; hæmoglobin ≥9g/dL,
11. Tilstrækkelig nyrefunktion: serumkreatininniveau <150µM,
12. Tilstrækkelig leverfunktion: serumbilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrænse (ULN), alkalisk fosfatase <5xULN, alaninaminotransferase (ALAT) og aspartamaminotransferase (ASAT) ≤3,0x ULN (≤5,0x) ULN for patienter med leverpåvirkning af deres cancer),
13. Registrering i et nationalt sundhedssystem (CMU inkluderet),
14. Forsøgspersoner skal have målbar sygdom pr. RECIST 1.1. Forsøgspersoner med læsioner i et tidligere bestrålet felt som det eneste sted for målbar sygdom vil få tilladelse til at tilmelde sig, forudsat at læsion(erne) har vist tydelig progression og kan måles nøjagtigt,
15. Forsøgsperson, der er villig til at efterkomme for at levere primært og metastatisk tumorvæv (arkiv- eller frisk biopsiprøve), inklusive mulig biopsi før behandling, til PD-L1-ekspressionsanalyse og andre biomarkørkorrelative undersøgelser,
16. Mindst én mållæsion på CT,
17. Ingen kontraindikation for injektion af jodkontrastmiddel under CT

Ekskluderingskriterier:

Patienter, der opfylder et af følgende kriterier, vil blive udelukket fra undersøgelsen:

1. Samtidig uplanlagt antitumorbehandling (f. kemoterapi, molekylær målrettet terapi, immunterapi),
2. Uafklaret toksicitet højere end grad 1, NCI-CTCAE v 4.03, tilskrevet enhver tidligere behandling
3. Behandling med ethvert forsøgslægemiddel inden for 28 dage før studiestart,
4. Større kirurgisk indgreb inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling,
5. Anden alvorlig og ukontrolleret ikke-malign sygdom (herunder aktiv infektion),
6. Anden samtidig eller tidligere malignitet, undtagen: i/ tilstrækkeligt behandlet in-situ carcinom i livmoderhalsen, ii/ basal- eller pladecellecarcinom i huden, iii/ cancer i fuldstændig remission i >5 år,
7. Gravide eller ammende kvinder,

8. Anamnese med autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, vaskulær trombose forbundet med antiphospholipid syndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, gulerréitis syndrom, gulerréitis syndrom, multikulær syndrom, , eller glomerulonephritis, Bemærk: Anamnese med autoimmun-relateret hypothyroidisme på en stabil dosis af thyreoideaerstatningshormon kan være berettiget.

   Bemærk: Kontrolleret type 1-diabetes mellitus på et stabilt insulinregime kan være berettiget.

9. Anamnese med idiopatisk lungefibrose (inklusive lungebetændelse), lægemiddelinduceret lungebetændelse, organiserende lungebetændelse (dvs. bronchiolitis obliterans, kryptogene organiserende lungebetændelse) eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af brystbilleddannelse,
10. Humant immundefekt virus (HIV),

11. Aktiv hepatitis B-virus (HBV, defineret som havende en positiv hepatitis B-overfladeantigen [HBsAg]-test før randomisering) eller hepatitis C-virus (HCV), Bemærk: Patienter med tidligere HBV-infektion eller løst HBV-infektion (defineret som havende et negativt HBsAg) test og et positivt antistof mod hepatitis B kerne antigen antistoftest) er berettigede.

    Bemærk: Patienter, der er positive for HCV-antistof, er kun kvalificerede, hvis polymerasekædereaktionstest er negativ for HCV-ribonukleinsyre (RNA).

12. Administration af en levende, svækket vaccine inden for fire uger før påbegyndelse af behandling eller forventning om, at en sådan levende svækket vaccine vil være påkrævet i resten af ​​undersøgelsen
13. Forudgående behandling med CD137-agonister, anti-CTLA4, anti-PD-1 eller anti-PD-L1 terapeutiske antistof eller pathway-targeting-midler,
14. Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferoner eller interleukin-2) inden for fire uger eller fem halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er kortest, før påbegyndelse af vedligeholdelsesbehandling.
15. Tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller forudgående solid organtransplantation,
16. Behandling med systemiske kortikosteroider eller andre systemiske immunsuppressive lægemidler (herunder, men ikke begrænset til, prednison, dexamethason, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og antitumornekrosefaktormidler) inden for 2 uger før påbegyndelse af vedligeholdelsesbehandling af immunsystemet, eller medicin under resten af ​​undersøgelsen. Inhalerede eller topiske steroider og binyrerestatningsdoser >10 mg daglige prednisonækvivalenter er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom.

Bemærk: Patienter, der har modtaget akut, lav-dosis, systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. en engangsdosis af dexamethason mod kvalme), kan tilmeldes undersøgelsen efter diskussion med og godkendelse af Medical Monitor.

Bemærk: Forsøgspersoner har tilladelse til at bruge topikale, okulære, intraartikulære, intranasale og inhalationskortikosteroider (med minimal systemisk absorption). Adrenal substitutionssteroiddoser inklusive doser >10 mg daglig prednison er tilladt. En kort (mindre end 3 uger) kur med kortikosteroider til profylakse (f.eks. kontrastfarveallergi) eller til behandling af ikke-autoimmune tilstande (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af et kontaktallergen) er tilladt.