Интерес к оценке iRECIST для DCR для оценки пациентов с дефицитом MMR и / или метастатическим колоректальным раком MSI, получающих лечение ниволумабом и ипилимумабом (NIPICOL)

Критерии включения:

1. Подписанное и датированное информированное согласие,
2. Для пациенток детородного возраста отрицательный тест на беременность в течение 7 дней до начала приема исследуемого препарата,

3. Мужчины и женщины должны использовать адекватные противозачаточные средства во время исследования (если применимо):

   В рамках данного исследования женщины-участницы детородного возраста и мужчины-участницы с партнерами детородного возраста должны согласиться на использование высокоэффективного метода контроля над рождаемостью (то есть уровень беременности менее 1% в год) в период лечения и в течение 5 месяцев для женщин и 7 месяцев для мужчин с момента последнего введения препарата. Мужчины должны воздерживаться от донорства спермы в этот же период.

   К методам контрацепции, которые при последовательном и правильном использовании приводят к низкой частоте неудач, относятся такие методы, как комбинированная гормональная контрацепция, связанная с ингибированием овуляции (пероральная, интравагинальная, трансдермальная), гормональная контрацепция, содержащая только прогестаген, связанная с ингибированием овуляции (пероральная, инъекционная, имплантируемая). ), некоторые внутриматочные противозачаточные средства, внутриматочный гормон-высвобождающий стержень, истинное половое воздержание (когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни участника), двусторонняя закупорка маточных труб или партнерша-женщина, не способная к деторождению, или партнер-мужчина у кого была вазэктомия. Женщины и партнеры, использующие гормональные противозачаточные средства, также должны использовать барьерный метод, т. е. презерватив или окклюзионный колпачок (диафрагма или колпачки для шейки матки/свода).

   Женщина считается способной к деторождению, если она находится в постменархе, не достигла постменопаузального состояния (>12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удаление яичников и/или матки). ).

4. Гистологически доказанная метастатическая аденокарцинома толстой и/или прямой кишки,
5. Субъекты должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы, биопсию опухоли и другие требования исследования.

6. ДНК dMMR (экспрессия белка с помощью ICH и/или MSI с помощью ПЦР):

   • MMR и/или MSI опухоли будут оцениваться в соответствии с местными рекомендациями: ICH с двумя (анти-MLH1 и анти-MSH2) или четырьмя антителами (анти-MLH1, анти-MSH2, анти-MSH6 и анти-PMS2) и/или ПЦР ( с PROMEGA: BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR27]) исследователями перед скринингом,
   • При ICH для включения необходимо исчезновение MLH1 (+/- PMS2), или MSH2 (+/- MSH6), или MSH6, или PMS2 (dMMR),
   • В ПЦР мы рекомендовали пентаплексные панели (BAT25, BAT26, NR21, NR24 и NR27). Образцы опухолей с нестабильностью маркеров 0, 1 или ≥2 были идентифицированы как MSS, MSI-L и MSI-H соответственно. Для включения необходимы только образцы опухолей с ≥2 маркерами нестабильности (MSI-H).

   Соглашение СПОНСОРА (GERCOR) будет обязательным для включения пациента. GERCOR проверит файл каждого пациента, чтобы подтвердить статус пациента с dMMR/MSI-H перед включением (анонимный факс. Подтверждение распределения пациента будет немедленно отправлено по почте исследователю).

7. Возраст ≥18 лет,
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG PS) 0-1,

9. Прогрессирование во время, после или при непереносимости или противопоказаниях к утвержденным стандартным методам лечения метастатического заболевания, которые должны включать как минимум:

   • Фторпиримидин, оксалиплатин и иринотекан.
   • Терапия против EGFR, если RAS и RAF дикого типа, и терапия против VEGF,
10. Гематологический статус: абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5x109/л; тромбоциты ≥100x109/л; гемоглобин ≥9 г/дл,
11. Адекватная функция почек: уровень креатинина в сыворотке <150 мкм,
12. Адекватная функция печени: билирубин сыворотки ≤1,5 ​​x верхняя граница нормы (ВГН), щелочная фосфатаза <5xВГН, аланинаминотрансфераза (ALAT) и аспартамаминотрансфераза (ASAT) ≤3,0x ULN (≤5,0x ВГН для пациентов с поражением печени раком),
13. Регистрация в национальной системе здравоохранения (включая CMU),
14. Субъекты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с RECIST 1.1. Субъектам с поражениями в ранее облученном поле в качестве единственного участка измеримого заболевания будет разрешено зарегистрироваться при условии, что поражение (я) продемонстрировало явное прогрессирование и может быть точно измерено,
15. Субъект готов предоставить ткань первичной и метастатической опухоли (архивный или свежий образец биопсии), включая возможную биопсию до лечения, для анализа экспрессии PD-L1 и других корреляционных исследований биомаркеров,
16. По крайней мере одно целевое поражение на КТ,
17. Нет противопоказаний к введению йодсодержащего контрастного вещества во время КТ.

Критерий исключения:

Пациенты, соответствующие любому из следующих критериев, будут исключены из участия в исследовании:

1. Сопутствующая незапланированная противоопухолевая терапия (например, химиотерапия, молекулярная таргетная терапия, иммунотерапия),
2. Неразрешенная токсичность выше 1-й степени, NCI-CTCAE v 4.03, связанная с какой-либо предшествующей терапией.
3. Лечение любым исследуемым лекарственным средством в течение 28 дней до включения в исследование,
4. Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала исследуемого лечения,
5. Другое серьезное и неконтролируемое незлокачественное заболевание (включая активную инфекцию),
6. Другое сопутствующее или предшествующее злокачественное новообразование, за исключением: i/ адекватно пролеченного рака in situ шейки матки, ii/ базально- или плоскоклеточного рака кожи, iii/ рака в стадии полной ремиссии >5 лет,
7. Беременные или кормящие женщины,

8. Аутоиммунные заболевания в анамнезе, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, тромбоз сосудов, связанный с антифосфолипидным синдромом, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, рассеянный склероз, васкулит. , или гломерулонефрит, Примечание: история аутоиммунного гипотиреоза на стабильной дозе заместительного гормона щитовидной железы может быть приемлемой.

   Примечание: Контролируемый сахарный диабет 1 типа при стабильном режиме инсулинотерапии может соответствовать требованиям.

9. История идиопатического легочного фиброза (включая пневмонит), лекарственно-индуцированного пневмонита, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита, криптогенной организующейся пневмонии) или признаки активного пневмонита при скрининговой визуализации органов грудной клетки,
10. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ),

11. Активный вирус гепатита В (HBV, определяемый как наличие положительного теста на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] перед рандомизацией) или вирус гепатита C (HCV). тест и положительный тест на антитела к коровому антигену гепатита В) подходят.

    Примечание. Пациенты с положительным результатом на антитела к ВГС имеют право на участие только в том случае, если тест полимеразной цепной реакции дал отрицательный результат на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС.

12. Введение живой аттенуированной вакцины в течение четырех недель до начала лечения или ожидание того, что такая живая аттенуированная вакцина потребуется в течение оставшейся части исследования,
13. Предшествующее лечение агонистами CD137, терапевтическими антителами против CTLA4, анти-PD-1 или анти-PD-L1 или агентами, воздействующими на пути,
14. Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерфероны или интерлейкин-2) в течение четырех недель или пяти периодов полувыведения препарата, в зависимости от того, что короче, до начала поддерживающей терапии,
15. Предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или предшествующая трансплантация паренхиматозных органов,
16. Лечение системными кортикостероидами или другими системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, преднизолон, дексаметазон, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и препараты против фактора некроза опухоли) в течение 2 недель до начала поддерживающей терапии или потребность в системных иммунодепрессантах лекарства в течение оставшейся части исследования. При отсутствии активного аутоиммунного заболевания разрешены ингаляционные или местные стероиды и дозы заместительной терапии надпочечников > 10 мг эквивалента преднизолона в день.

Примечание. Пациенты, которые получали острые низкие дозы системных иммунодепрессантов (например, однократную дозу дексаметазона от тошноты), могут быть включены в исследование после обсуждения с медицинским наблюдателем и его одобрения.

Примечание. Субъектам разрешается использовать местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные и ингаляционные кортикостероиды (с минимальной системной абсорбцией). Разрешены дозы заместительных стероидов для надпочечников, включая дозы >10 мг преднизолона в сутки. Короткий (менее 3 недель) курс кортикостероидов для профилактики (например, аллергия на контрастный краситель) или для лечения неаутоиммунных состояний (например, разрешена реакция гиперчувствительности замедленного типа, вызванная контактным аллергеном).