IRECIST 对 DCR 的评估对评估接受 Nivolumab 和 Ipilimumab 治疗的 MMR 缺陷和/或 MSI 转移性结直肠癌患者的兴趣 (NIPICOL)

纳入标准：

1. 签署并注明日期的知情同意书，
2. 对于有生育能力的女性患者，开始研究药物前 7 天内妊娠试验阴性，

3. 男性和女性都需要在研究期间使用适当的避孕措施（如果适用）：

   在本研究的框架内，有生育潜力的女性参与者和有生育潜力伴侣的男性参与者必须同意在治疗期间使用高效的节育方法（即每年怀孕率低于 1%）和从最后一次治疗开始，女性持续 5 个月，男性持续 7 个月。 在同一时期，男性必须避免捐献精子。

   持续和正确使用时失败率较低的避孕方法包括与排卵抑制相关的联合激素避孕（口服、阴道内、经皮）、与排卵抑制相关的仅孕激素激素避孕（口服、注射、植入）等方法)、一些宫内节育器、宫内激素释放杆、真正的性禁欲（当这符合参与者的首选和通常的生活方式时）、双侧输卵管阻塞，或没有生育能力的女性伴侣或男性伴侣谁做过输精管结扎术。 使用激素避孕药的妇女和女性伴侣还必须使用屏障方法，即避孕套或封闭帽（隔膜或宫颈/穹窿帽）。

   如果一名妇女处于月经初潮，未达到绝经后状态（连续闭经超过 12 个月，除绝经外没有其他明确原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢和/或子宫），则该妇女被认为具有生育潜力).

4. 经组织学证实的结肠和/或直肠转移性腺癌，
5. 受试者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检查、肿瘤活检和研究的其他要求，

6. dMMR DNA（ICH 的蛋白质表达和/或 PCR 的 MSI）：

   • 肿瘤 MMR 和/或 MSI 将根据当地指南进行评估：ICH 具有两种（抗 MLH1 和抗 MSH2）或四种抗体（抗 MLH1、抗 MSH2、抗 MSH6 和抗 PMS2）和/或 PCR（与 PROMEGA：BAT25、BAT26、NR21、NR24、NR27]) 由研究人员在筛选前，
   • 在 ICH 中，MLH1 (+/- PMS2)，或 MSH2 (+/- MSH6)，或 MSH6，或单独 PMS2 的消退是包含 (dMMR) 所必需的，
   • 在 PCR 中，我们推荐使用 pentaplex panel（BAT25、BAT26、NR21、NR24 和 NR27）。 在 0、1 或 ≥ 2 个标记中具有不稳定性的肿瘤样本分别被鉴定为 MSS、MSI-L 和 MSI-H。 只有具有 ≥ 2 个不稳定标记的肿瘤样本才需要包含 (MSI-H)。

   赞助商 (GERCOR) 的协议将强制包括患者。 GERCOR 将检查每位患者的档案以确认 dMMR/MSI-H 患者在纳入前的状态（匿名传真。 患者分配的确认将立即通过邮件发送给研究者）。

7. 年龄≥18岁，
8. 东部合作肿瘤小组表现状态 (ECOG PS) 0-1，

9. 在转移性疾病的批准标准疗法期间、之后或不能耐受或有禁忌症的进展，其中必须至少包括：

   • 氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康。
   • 抗 EGFR 治疗（如果是野生型 RAS 和 RAF）和抗 VEGF 治疗，
10. 血液学状态：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5x109/L；血小板≥100x109/L；血红蛋白≥9g/dL，
11. 足够的肾功能：血清肌酐水平<150µM，
12. 足够的肝功能：血清胆红素≤1.5 x 正常上限（ULN），碱性磷酸酶<5xULN，谷丙转氨酶（ALAT）和阿斯巴甜转氨酶（ASAT）≤3.0x ULN（≤5.0x ULN 适用于其癌症肝受累的患者），
13. 在国家医疗保健系统（包括 CMU）注册，
14. 根据 RECIST 1.1，受试者必须患有可测量的疾病。 如果病变已显示出明显的进展并且可以准确测量，则允许在先前照射的区域中作为可测量疾病的唯一部位具有病变的受试者，
15. 受试者愿意提供原发性和转移性肿瘤组织（存档或新鲜活检标本），包括可能的治疗前活检，用于PD-L1表达分析和其他生物标志物相关研究，
16. CT上至少有一处靶病灶，
17. CT 期间无碘造影剂注射禁忌症

排除标准：

符合以下任何标准的患者将被排除在研究条目之外：

1. 伴随的计划外抗肿瘤治疗（例如 化疗、分子靶向治疗、免疫治疗），
2. 未解决的毒性高于 1 级，NCI-CTCAE v 4.03，归因于任何先前的治疗
3. 在进入研究前 28 天内使用任何研究药物进行治疗，
4. 研究治疗开始前 4 周内进行过大手术，
5. 其他严重且不受控制的非恶性疾病（包括活动性感染），
6. 其他伴随的或既往的恶性肿瘤，除了：i/ 充分治疗的子宫颈原位癌，ii/ 皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌，iii/ 癌症完全缓解 >5 年，
7. 孕妇或哺乳期妇女，

8. 自身免疫性疾病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓形成、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化症、血管炎，或肾小球肾炎，注意：使用稳定剂量的甲状腺替代激素治疗自身免疫相关甲状腺功能减退症的病史可能符合条件。

   注意：采用稳定胰岛素治疗方案的受控 1 型糖尿病患者可能符合条件。

9. 特发性肺纤维化（包括肺炎）、药物性肺炎、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎）病史，或胸部影像学检查显示活动性肺炎的证据，
10. 人类免疫缺陷病毒（HIV），

11. 活动性乙型肝炎病毒（HBV，定义为随机分组前乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阳性）或丙型肝炎病毒 (HCV)，注意：既往感染 HBV 或已解决 HBV 感染的患者（定义为 HBsAg 呈阴性测试和乙型肝炎核心抗原抗体测试呈阳性）符合条件。

    注意：仅当聚合酶链反应测试的 HCV 核糖核酸 (RNA) 呈阴性时，HCV 抗体呈阳性的患者才有资格参加。

12. 在治疗开始前 4 周内接种减毒活疫苗，或预计在研究的剩余时间内需要接种减毒活疫苗，
13. 先前使用 CD137 激动剂、抗 CTLA4、抗 PD-1 或​​抗 PD-L1 治疗性抗体或通路靶向剂进行治疗，
14. 在维持治疗开始前的四个星期或五个药物半衰期（以较短者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素或白细胞介素-2）进行治疗，
15. 先前的同种异体骨髓移植或先前的实体器官移植，
16. 维持治疗开始前 2 周内使用全身性皮质类固醇或其他全身性免疫抑制药物治疗（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子药物），或需要全身免疫抑制治疗在研究的其余部分期间服用药物。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部使用类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。

注意：接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制药物（例如，一次剂量的地塞米松治疗恶心）的患者可以在与医学监督员讨论并批准后参加研究。

注意：允许受试者使用局部、眼部、关节内、鼻内和吸入皮质类固醇（全身吸收最小）。 允许肾上腺替代类固醇剂量，包括剂量 > 10 mg/天的强的松。 一个简短（少于 3 周）的皮质类固醇疗程用于预防（例如 对比染料过敏）或用于治疗非自身免疫性疾病（例如 由接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）是允许的。