IRECISTin DCR-arvioinnin kiinnostus potilaiden arvioimiseen, joilla on puutteellinen MMR- ja/tai MSI-metastaattinen kolorektaalisyöpä, joita hoidetaan nivolumabilla ja ipilimumabilla (NIPICOL)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu ja päivätty tietoinen suostumus,
2. Hedelmällisessä iässä oleville naispotilaille negatiivinen raskaustesti 7 päivän sisällä ennen tutkimuslääkkeen aloittamista,

3. Miesten ja naisten on käytettävä asianmukaista ehkäisyä tutkimuksen aikana (tarvittaessa):

   Tämän tutkimuksen puitteissa hedelmällisessä iässä olevien naispuolisten osallistujien ja miesten, joilla on hedelmällisessä iässä olevia kumppaneita, on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (eli raskausaste alle 1 % vuodessa) hoidon aikana ja 5 kuukauden ajan naisilla ja 7 kuukauden ajan miehillä viimeisestä hoitokerrasta. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana.

   Ehkäisymenetelmiä, jotka johtavat alhaiseen epäonnistumisasteeseen, kun niitä käytetään johdonmukaisesti ja oikein, ovat menetelmät, kuten yhdistetty hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (oraalinen, intravaginaalinen, transdermaalinen), pelkkä progestiinia sisältävä hormonaalinen ehkäisy, joka liittyy ovulaation estoon (oraalinen, injektoitava, implantoitava) ), jotkin kohdunsisäiset laitteet, kohdunsisäinen hormoneja vapauttava varsi, todellinen seksuaalinen raittius (kun tämä on osallistujan suosiman ja tavanomaisen elämäntavan mukaista), molemminpuolinen munanjohtimien tukos tai naispuolinen kumppani, joka ei ole hedelmällisessä iässä tai mieskumppani jolle on tehty vasektomia. Hormonaalista ehkäisyä käyttävien naisten ja naispuolisten kumppanien on myös käytettävä estemenetelmää eli kondomia tai okklusiivista korkkia (kalvo- tai kaula-/holvikorkki).

   Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, hän ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (>12 yhtäjaksoista kuukautisia kuukaudessa ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen ja/tai kohtun poisto) ).

4. Histologisesti todistettu paksu- ja/tai peräsuolen metastaattinen adenokarsinooma,
5. Tutkittavien on oltava halukkaita ja kyettävä noudattamaan suunniteltuja käyntejä, hoitoaikataulua, laboratoriotutkimuksia, kasvainbiopsioita ja muita tutkimuksen vaatimuksia,

6. dMMR DNA (proteiiniekspressio ICH:lla ja/tai MSI:llä PCR:llä):

   • Kasvaimen MMR ja/tai MSI arvioidaan paikallisten ohjeiden mukaan: ICH kahdella (anti-MLH1 ja anti-MSH2) tai neljällä vasta-aineella (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 ja anti-PMS2) ja/tai PCR ( PROMEGA:lla: BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR27]) tutkijat ennen seulontaa,
   • ICH:ssa MLH1:n (+/- PMS2) tai MSH2:n (+/- MSH6) tai MSH6:n tai PMS2:n poistaminen yksin on välttämätön sisällyttämiseksi (dMMR),
   • PCR:ssä suosittelimme pentaplex-paneelia (BAT25, BAT26, NR21, NR24 ja NR27). Kasvainnäytteet, joissa oli epävakautta 0, 1 tai ≥2 markkerissa, tunnistettiin MSS:ksi, MSI-L:ksi ja MSI-H:ksi, vastaavasti. Vain kasvainnäytteet, joissa on ≥2 epästabiilia markkeria, ovat välttämättömiä sisällyttämiseen (MSI-H).

   SPONSORIN (GERCOR) sopimus on pakollinen potilaan mukaan ottamiseksi. GERCOR tarkistaa jokaisen potilaan tiedoston varmistaakseen dMMR/MSI-H-potilaan tilan ennen sisällyttämistä (anonyymi faksi. Vahvistus potilaan jakamisesta lähetetään välittömästi postitse tutkijalle).

7. Ikä ≥ 18 vuotta,
8. The Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0-1,

9. Eteneminen metastasoituneen taudin aikana, sen jälkeen tai jotka eivät siedä tai joilla on vasta-aihe hyväksytyille standardihoidoille, joihin on sisällyttävä vähintään:

   • Fluoripyrimidiini ja oksaliplatiini ja irinotekaani.
   • Anti-EGFR-hoito, jos villityypin RAS ja RAF sekä anti-VEGF-hoito,
10. Hematologinen tila: absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5x109/l; verihiutaleet ≥100x109/l; hemoglobiini ≥9g/dl,
11. Riittävä munuaisten toiminta: seerumin kreatiniinitaso <150 µM,
12. Riittävä maksan toiminta: seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN), alkalinen fosfataasi < 5 x ULN, alaniiniaminotransferaasi (ALAT) ja aspartaamiaminotransferaasi (ASAT) ≤ 3,0 x ULN (≤ 5,0 x ULN) ULN potilaille, joilla on syöpään liittyvä maksa),
13. Rekisteröityminen kansalliseen terveydenhuoltojärjestelmään (CMU mukaan lukien),
14. Koehenkilöillä on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n mukaan. Koehenkilöt, joilla on vaurioita aiemmin säteilytetyssä kentässä ainoana mitattavissa olevan taudin kohtaamiskohdassa, saavat ilmoittautua, jos vaurio(t) ovat selvästi edenneet ja ne voidaan mitata tarkasti,
15. Tutkittava, joka on valmis toimittamaan primaarisen ja metastaattisen kasvainkudoksen (arkistoitu tai tuore biopsianäyte), mukaan lukien mahdollinen hoitoa edeltävä biopsia, PD-L1-ekspressioanalyysiä ja muita biomarkkerikorrelatiivisia tutkimuksia varten,
16. Ainakin yksi kohdeleesio TT:ssä,
17. Ei vasta-aiheita jodivarjoaineinjektiolle TT:n aikana

Poissulkemiskriteerit:

Potilaat, jotka täyttävät jonkin seuraavista kriteereistä, suljetaan pois tutkimuksesta:

1. Samanaikainen suunnittelematon kasvainten vastainen hoito (esim. kemoterapia, molekyylikohdennettu hoito, immunoterapia),
2. Ratkaisematon toksisuus, joka on korkeampi kuin Grade 1, NCI-CTCAE v 4.03, joka johtuu mistä tahansa aikaisemmasta hoidosta
3. Hoito millä tahansa tutkimuslääkkeellä 28 päivän kuluessa ennen tutkimukseen tuloa,
4. Suuri kirurginen toimenpide 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista,
5. Muu vakava ja hallitsematon ei-pahanlaatuinen sairaus (mukaan lukien aktiivinen infektio),
6. Muu samanaikainen tai aikaisempi pahanlaatuinen kasvain, paitsi: i/ riittävästi hoidettu kohdunkaulan in situ karsinooma, ii/ ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä, iii/ syöpä täydellisessä remissiossa yli 5 vuotta,
7. Raskaana olevat tai imettävät naiset,

8. Aiempi autoimmuunisairaus, mukaan lukien mutta rajoittumatta myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidioireyhtymään liittyvä verisuonitukos, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, multippeli , tai munuaiskerästulehdus, Huomautus: Aiemmin autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta, joka on annettu vakaalla annoksella kilpirauhasen korvaushormonia, voi olla kelvollinen.

   Huomautus: Kontrolloitu tyypin 1 diabetes mellitus vakaalla insuliinihoito-ohjelmalla saattaa olla kelvollinen.

9. Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi (mukaan lukien pneumoniitti), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume, organisoiva keuhkokuume (eli keuhkoputkentulehdus, kryptogeeninen organisoituva keuhkokuume) tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän kuvantamisen seulonnassa,
10. Ihmisen immuunikatovirus (HIV),

11. Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV, jolla on positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni [HBsAg] -testi ennen satunnaistamista) tai hepatiitti C -virus (HCV), Huomautus: Potilaat, joilla on aiemmin ollut HBV-infektio tai parantunut HBV-infektio (määritelty, jolla on negatiivinen HBsAg testi ja positiivinen vasta-aine hepatiitti B -ydinantigeenivasta-ainetestille) ovat kelvollisia.

    Huomautus: HCV-vasta-ainepositiiviset potilaat ovat kelvollisia vain, jos polymeraasiketjureaktiotesti on negatiivinen HCV-ribonukleiinihapon (RNA) suhteen.

12. Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen neljän viikon sisällä ennen hoidon aloittamista tai sellaisen elävän heikennetyn rokotteen ottaminen käyttöön loppuvaiheen aikana,
13. Aiempi hoito CD137-agonisteilla, anti-CTLA4-, anti-PD-1- tai anti-PD-L1-terapeuttisilla vasta-aineilla tai reittiin kohdistavilla aineilla,
14. Hoito systeemisillä immunostimuloivilla aineilla (mukaan lukien interferonit tai interleukiini-2, mutta ei niihin rajoittuen) ennen ylläpitohoidon aloittamista neljän viikon tai viiden lääkkeen puoliintumisajan kuluessa sen mukaan, kumpi on lyhyempi,
15. Aikaisempi allogeeninen luuytimensiirto tai aiempi kiinteä elinsiirto,
16. Hoito systeemisillä kortikosteroideilla tai muilla systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta prednisoni, deksametasoni, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijät) 2 viikon sisällä ennen ylläpitohoidon aloittamista tai järjestelmän immuunivastetta heikentävän hoidon tarvetta lääkkeitä tutkimuksen loppuosan aikana. Inhaloitavat tai paikalliset steroidit ja lisämunuaisen korvaavat annokset > 10 mg prednisonia vuorokaudessa ovat sallittuja, jos aktiivista autoimmuunisairautta ei ole.

Huomautus: Potilaat, jotka ovat saaneet akuutteja, pieniannoksisia, systeemisiä immunosuppressiivisia lääkkeitä (esim. kerta-annos deksametasonia pahoinvointiin), voidaan ottaa mukaan tutkimukseen, kun asiasta on keskusteltu Medical Monitorin kanssa ja he ovat hyväksyneet sen.

Huomautus: Koehenkilöt saavat käyttää paikallisesti, okulaarisesti, nivelensisäisesti, intranasaalisesti ja inhaloitaviksi tarkoitettuja kortikosteroideja (minimaalisella systeemisellä imeytymisellä). Lisämunuaisen korvaussteroidiannokset, mukaan lukien annokset >10 mg prednisonia päivässä, ovat sallittuja. Lyhyt (alle 3 viikkoa) kortikosteroidikuori ennaltaehkäisyyn (esim. kontrastiväriallergia) tai ei-autoimmuunisairauksien hoitoon (esim. kosketusallergeenin aiheuttama viivästynyt yliherkkyysreaktio) on sallittu.