Interés de la evaluación iRECIST para DCR para la evaluación de pacientes con cáncer colorrectal metastásico MMR y/o MSI deficientes tratados con nivolumab e ipilimumab (NIPICOL)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado y fechado,
2. Para pacientes mujeres en edad fértil, prueba de embarazo negativa dentro de los 7 días antes de comenzar el fármaco del estudio,

3. Los hombres y las mujeres deben usar un método anticonceptivo adecuado durante el estudio (cuando corresponda):

   En el marco de este estudio, las participantes femeninas en edad fértil y los participantes masculinos con parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (es decir, una tasa de embarazo de menos del 1 % por año) durante el período de tratamiento y durante 5 meses para mujeres y 7 meses para hombres desde la última administración del tratamiento. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período.

   Los métodos anticonceptivos que dan como resultado una baja tasa de fracaso cuando se usan de manera constante y correcta incluyen métodos como la anticoncepción hormonal combinada asociada con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmica), la anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable ), algunos dispositivos intrauterinos, vástago intrauterino liberador de hormonas, verdadera abstinencia sexual (cuando esto está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual de la participante), oclusión tubárica bilateral, o una pareja femenina que no está en edad fértil o una pareja masculina que ha tenido una vasectomía. Las mujeres y las parejas femeninas que usan anticonceptivos hormonales también deben usar un método de barrera, es decir, condón o capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda).

   Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (>12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que no sea la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). ).

4. Adenocarcinoma metastásico de colon y/o recto comprobado histológicamente,
5. Los sujetos deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio, las biopsias de tumores y otros requisitos del estudio.

6. ADN dMMR (expresión de proteínas por ICH y/o MSI por PCR):

   • El tumor MMR y/o MSI se evaluarán según las pautas locales: ICH con dos (anti-MLH1 y anti-MSH2) o cuatro anticuerpos (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 y anti-PMS2) y/o PCR ( con PROMEGA: BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR27]) por los investigadores antes de la selección,
   • En ICH, la extinción de MLH1 (+/- PMS2), o MSH2 (+/- MSH6), o MSH6, o PMS2 solo es necesaria para la inclusión (dMMR),
   • En PCR, recomendamos panel pentaplex (BAT25, BAT26, NR21, NR24 y NR27). Las muestras tumorales con inestabilidad en 0, 1 o ≥2 marcadores se identificaron como MSS, MSI-L y MSI-H, respectivamente. Solo se necesitan muestras tumorales con ≥2 marcadores inestables para su inclusión (MSI-H).

   Será obligatorio el acuerdo del PATROCINADOR (GERCOR) para incluir un paciente. GERCOR verificará el archivo de cada paciente para confirmar el estado del paciente dMMR/MSI-H antes de la inclusión (un fax anónimo. La confirmación de la asignación de un paciente se enviará inmediatamente por correo al investigador).

7. Edad ≥18 años,
8. El estado de desempeño del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) 0-1,

9. Progresión durante, después, o que sean intolerantes o tengan contraindicación a las terapias estándar aprobadas para la enfermedad metastásica que deben incluir al menos:

   • Fluoropirimidina y oxaliplatino e irinotecán.
   • Terapia anti-EGFR si RAS y RAF de tipo salvaje y terapia anti-VEGF,
10. Estado hematológico: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5x109/L; plaquetas ≥100x109/L; hemoglobina ≥9g/dL,
11. Función renal adecuada: nivel de creatinina sérica <150 µM,
12. Función hepática adecuada: bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal (ULN), fosfatasa alcalina <5xLSN, alanina aminotransferasa (ALAT) y aspartamo aminotransferasa (ASAT) ≤3,0x ULN (≤5,0x ULN para pacientes con compromiso hepático de su cáncer),
13. Alta en un Sistema Nacional de Salud (CMU incluida),
14. Los sujetos deben tener una enfermedad medible según RECIST 1.1. Los sujetos con lesiones en un campo previamente irradiado como único sitio de enfermedad medible podrán inscribirse siempre que las lesiones hayan demostrado una progresión clara y se puedan medir con precisión.
15. Sujeto dispuesto a cumplir para proporcionar tejido tumoral primario y metastásico (muestra de biopsia fresca o de archivo), incluida una posible biopsia previa al tratamiento, para el análisis de expresión de PD-L1 y otros estudios correlativos de biomarcadores,
16. Al menos una lesión diana en la TC,
17. No hay contraindicación para la inyección de medios de contraste de yodo durante la TC

Criterio de exclusión:

Los pacientes que cumplan con cualquiera de los siguientes criterios serán excluidos del estudio:

1. Terapia antitumoral no planificada concomitante (p. quimioterapia, terapia molecular dirigida, inmunoterapia),
2. Toxicidad no resuelta mayor que Grado 1, NCI-CTCAE v 4.03, atribuida a cualquier terapia previa
3. Tratamiento con cualquier medicamento en investigación dentro de los 28 días anteriores al ingreso al estudio,
4. Procedimiento quirúrgico mayor dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio,
5. Otra enfermedad no maligna grave y no controlada (incluida la infección activa),
6. Otras neoplasias malignas concomitantes o previas, excepto: i/ carcinoma de cuello uterino in situ tratado adecuadamente, ii/ carcinoma de células basales o de células escamosas de la piel, iii/ cáncer en remisión completa durante >5 años,
7. Mujeres embarazadas o lactantes,

8. Antecedentes de enfermedades autoinmunes que incluyen, entre otras, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis , o glomerulonefritis, Nota: Los antecedentes de hipotiroidismo autoinmune relacionado con una dosis estable de hormona de reemplazo tiroidea pueden ser elegibles.

   Nota: La diabetes mellitus tipo 1 controlada con un régimen de insulina estable puede ser elegible.

9. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida la neumonitis), neumonitis inducida por fármacos, neumonía organizada (es decir, bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en las imágenes de tórax de detección,
10. Virus de la inmunodeficiencia humana (VIH),

11. Virus de la hepatitis B activo (VHB, definido como tener una prueba de antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] positiva antes de la aleatorización) o virus de la hepatitis C (VHC), Nota: Pacientes con infección previa por VHB o infección por VHB resuelta (definida como tener una prueba de y una prueba positiva de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B) son elegibles.

    Nota: Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la prueba de reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC.

12. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de las cuatro semanas anteriores al inicio del tratamiento o anticipación de que se requerirá dicha vacuna viva atenuada durante el resto del estudio,
13. Tratamiento previo con agonistas de CD137, anticuerpos terapéuticos anti-CTLA4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes dirigidos a vías,
14. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina-2) dentro de las cuatro semanas o cinco semividas del fármaco, lo que sea más breve, antes del inicio del tratamiento de mantenimiento.
15. Trasplante alogénico previo de médula ósea o trasplante previo de órgano sólido,
16. Tratamiento con corticosteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento de mantenimiento, o necesidad de inmunosupresores sistémicos medicamentos durante el resto del estudio. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo suprarrenal >10 mg diarios de equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa.

Nota: Los pacientes que han recibido medicamentos inmunosupresores sistémicos agudos en dosis bajas (p. ej., una dosis única de dexametasona para las náuseas) pueden inscribirse en el estudio después de la discusión y aprobación del Monitor Médico.

Nota: Se permite a los sujetos el uso de corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permiten dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal, incluidas dosis >10 mg diarios de prednisona. Un curso breve (menos de 3 semanas) de corticosteroides para la profilaxis (p. alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de enfermedades no autoinmunes (p. se permite una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).