Intérêt de l'évaluation iRECIST pour la DCR pour l'évaluation des patients atteints d'un cancer colorectal métastatique déficient en MMR et/ou MSI traités par nivolumab et ipilimumab (NIPICOL)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé signé et daté,
2. Pour les patientes en âge de procréer, test de grossesse négatif dans les 7 jours précédant le début du médicament à l'étude,

3. Les hommes et les femmes sont tenus d'utiliser une contraception adéquate pendant l'étude (le cas échéant) :

   Dans le cadre de cette étude, les participantes en âge de procréer et les participants masculins ayant des partenaires en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception très efficace (c'est-à-dire un taux de grossesse inférieur à 1 % par an) pendant la période de traitement et pendant 5 mois pour les femmes et 7 mois pour les hommes à compter de la dernière administration du traitement. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période.

   Les méthodes de contraception qui entraînent un faible taux d'échec lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et correcte comprennent des méthodes telles que la contraception hormonale combinée associée à une inhibition de l'ovulation (orale, intravaginale, transdermique), la contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable, implantable). ), certains dispositifs intra-utérins, une tige de libération d'hormones intra-utérines, une véritable abstinence sexuelle (lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du participant), une occlusion tubaire bilatérale ou une partenaire féminine qui n'est pas en âge de procréer ou un partenaire masculin qui a subi une vasectomie. Les femmes et les partenaires féminines utilisant des contraceptifs hormonaux doivent également utiliser une méthode de barrière, c'est-à-dire un préservatif ou une cape occlusive (diaphragme ou cape cervicale).

   Une femme est considérée comme en âge de procréer si elle est ménarchée, n'a pas atteint un état postménopausique (> 12 mois continus d'aménorrhée sans cause identifiée autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus ).

4. Adénocarcinome métastatique histologiquement prouvé du côlon et/ou du rectum,
5. Les sujets doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire, aux biopsies tumorales et aux autres exigences de l'étude,

6. ADN dMMR (expression de protéines par ICH et/ou MSI par PCR) :

   • Le ROR tumoral et/ou le MSI seront évalués selon les directives locales : ICH avec deux (anti-MLH1 et anti-MSH2) ou quatre anticorps (anti-MLH1, anti-MSH2, anti-MSH6 et anti-PMS2) et/ou PCR ( avec PROMEGA : BAT25, BAT26, NR21, NR24, NR27]) par les investigateurs avant dépistage,
   • Dans l'ICH, l'extinction de MLH1 (+/- PMS2), ou MSH2 (+/- MSH6), ou MSH6, ou PMS2 seule est nécessaire à l'inclusion (dMMR),
   • En PCR, nous avons recommandé le panel pentaplex (BAT25, BAT26, NR21, NR24 et NR27). Les échantillons de tumeurs présentant une instabilité dans 0, 1 ou ≥ 2 marqueurs ont été identifiés comme MSS, MSI-L et MSI-H, respectivement. Seuls les échantillons de tumeurs avec ≥ 2 marqueurs instables sont nécessaires pour l'inclusion (MSI-H).

   L'accord du SPONSOR (GERCOR) sera obligatoire pour inclure un patient. GERCOR vérifiera le dossier de chaque patient pour confirmer le statut du patient dMMR/MSI-H avant l'inclusion (un fax anonymisé. La confirmation de l'affectation d'un patient sera immédiatement envoyée par courrier à l'investigateur).

7. Âge ≥18 ans,
8. Le statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG PS) 0-1,

9. Progression pendant, après, ou qui sont intolérants ou ont une contre-indication aux thérapies standard approuvées pour la maladie métastatique qui doivent inclure au moins :

   • Fluoropyrimidine, oxaliplatine et irinotécan.
   • Traitement anti-EGFR si RAS et RAF de type sauvage et traitement anti-VEGF,
10. Statut hématologique : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L ; plaquettes ≥100x109/L ; hémoglobine ≥9g/dL,
11. Fonction rénale adéquate : taux de créatinine sérique < 150 µM,
12. Fonction hépatique adéquate : bilirubine sérique ≤ 1,5 x la limite normale supérieure (LSN), phosphatase alcaline < 5 x LSN, alanine aminotransférase (ALAT) et aspartame aminotransférase (ASAT) ≤ 3,0 x LSN (≤ 5,0 x LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique de leur cancer),
13. Inscription dans un Système National de Santé (CMU inclus),
14. Les sujets doivent avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1. Les sujets présentant des lésions dans un champ précédemment irradié comme seul site de maladie mesurable seront autorisés à s'inscrire à condition que la ou les lésions aient démontré une progression claire et puissent être mesurées avec précision,
15. Sujet disposé à se conformer pour fournir du tissu tumoral primaire et métastatique (échantillon de biopsie d'archives ou frais), y compris une éventuelle biopsie de prétraitement, pour l'analyse de l'expression de PD-L1 et d'autres études corrélatives de biomarqueurs,
16. Au moins une lésion cible au scanner,
17. Pas de contre-indication à l'injection de produit de contraste iodé au scanner

Critère d'exclusion:

Les patients qui répondent à l'un des critères suivants seront exclus de l'entrée à l'étude :

1. Traitement antitumoral non planifié concomitant (par ex. chimiothérapie, thérapie moléculaire ciblée, immunothérapie),
2. Toxicité non résolue supérieure au grade 1, NCI-CTCAE v 4.03, attribuée à un traitement antérieur
3. Traitement avec tout médicament expérimental dans les 28 jours précédant l'entrée à l'étude,
4. Intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude,
5. Autre maladie non maligne grave et non maîtrisée (y compris infection active),
6. Autre tumeur maligne concomitante ou antérieure, sauf : i/ carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, ii/ carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau, iii/ cancer en rémission complète depuis > 5 ans,
7. Femmes enceintes ou allaitantes,

8. Antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, myasthénie grave, myosite, hépatite auto-immune, lupus érythémateux disséminé, polyarthrite rhumatoïde, maladie intestinale inflammatoire, thrombose vasculaire associée au syndrome des antiphospholipides, granulomatose de Wegener, syndrome de Sjögren, syndrome de Guillain-Barré, sclérose en plaques, vascularite , ou glomérulonéphrite, Remarque : Des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune sous dose stable d'hormone de remplacement de la thyroïde peuvent être éligibles.

   Remarque : Un diabète sucré de type 1 contrôlé sous insuline stable peut être éligible.

9. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique (y compris pneumonite), de pneumonite d'origine médicamenteuse, de pneumonie organisée (c.
10. Virus de l'immunodéficience humaine (VIH),

11. Virus de l'hépatite B actif (VHB, défini comme ayant un test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] avant la randomisation) ou virus de l'hépatite C (VHC), Remarque : Patients ayant une infection antérieure par le VHB ou une infection par le VHB résolue (définie comme ayant un test négatif pour l'AgHBs et un test positif d'anticorps contre l'antigène central de l'hépatite B) sont éligibles.

    Remarque : Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si le test de réaction en chaîne par polymérase est négatif pour l'acide ribonucléique (ARN) du VHC.

12. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les quatre semaines précédant le début du traitement ou anticipation qu'un tel vaccin vivant atténué sera nécessaire pendant le reste de l'étude,
13. Traitement antérieur par des agonistes du CD137, des anticorps thérapeutiques anti-CTLA4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1 ou des agents ciblant la voie,
14. Traitement avec des agents immunostimulants systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les interférons ou l'interleukine-2) dans les quatre semaines ou cinq demi-vies du médicament, selon la plus courte, avant le début du traitement d'entretien,
15. Antécédents de greffe allogénique de moelle osseuse ou d'organe solide antérieur,
16. Traitement avec des corticostéroïdes systémiques ou d'autres médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, la prednisone, la dexaméthasone, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale) dans les 2 semaines précédant le début du traitement d'entretien, ou nécessité d'un traitement immunosuppresseur systémique médicaments pendant le reste de l'étude. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalents quotidiens de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active.

Remarque : Les patients qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques aigus à faible dose (par exemple, une dose unique de dexaméthasone pour les nausées) peuvent être inclus dans l'étude après discussion et approbation par le moniteur médical.

Remarque : Les sujets sont autorisés à utiliser des corticostéroïdes topiques, oculaires, intra-articulaires, intranasaux et par inhalation (avec une absorption systémique minimale). Des doses de stéroïdes de remplacement surrénalien, y compris des doses > 10 mg de prednisone par jour, sont autorisées. Une brève cure (moins de 3 semaines) de corticostéroïdes pour la prophylaxie (par ex. allergie aux produits de contraste) ou pour le traitement de maladies non auto-immunes (par ex. réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact) est autorisée.