Účinek terapie glukokortikoidy na remodelaci levé komory u akutního infarktu myokardu (ZNOVU ZVÁŽTE) (RECONSIDER)

POPULACE PACIENTŮ Po sobě jdoucí pacienti s prvním STEMI, kandidáti na PPCI (typická srdeční bolest na hrudi, do 12 hodin od nástupu příznaků, s elevací ST segmentu o více než 1 mm v alespoň dvou sousedících svodech) a lézí viníka proximální koronární arterie budou zváženi pro randomizaci .

Kritéria vyloučení jsou kardiogenní šok. předchozí infarkt myokardu, předchozí operace PCI a bypassu koronární tepny (CABG), blokáda levého raménka, aktivní krvácení, podání trombolytik pro aktuální epizodu, nedávná cévní mozková příhoda (během minulého měsíce), indikace k perorální antikoagulační léčbě, těžké nebo neléčené infekce a nemožnost měření CWP.

Bude získán ústní souhlas se souhlasem dvou kvalifikovaných kardiologů. Plný souhlas bude získán po zákroku v souladu s protokoly, kterými se řídí několik nedávných studií.

Jedná se o trojitě zaslepenou klinickou studii. Lékaři provádějící výkon, subjekty a biostatistik budou zaslepeni vůči podávané léčbě.

Studie bude probíhat ve velkoobjemovém univerzitním nemocničním centru, které poskytuje 24hodinovou pohotovostní srdeční péči v regionu s 1,3 milionu obyvatel: Srdeční ústav „Niculae Stãncioiu“ – kardiologické oddělení. Nemocnice je přidružena k "Iuliu Haţieganu" University of Medicine and Pharmacy, Cluj-Napoca.

PROTOKOL STUDIE Pacienti dostanou standardní protokol duálního režimu protidestičkové terapie s tikagrelorem (180 mg) a aspirinem (300 mg) před PPCI a během výkonu budou léčeni intravenózním heparinem 100 UI/kg. Koronární katetrizace a intervence budou prováděny pomocí 6-F zaváděcího katetru přes radiální nebo femorální přístup.

Podle typu léze viníka budou použity tři různé techniky:

1. Koronární okluze: léze je zkřížena tlakovým vodicím drátem (Verrata Pressure Guide Wire, Volcano Corporation) – CWP se zaznamená, pokud průtok TIMI zůstane 0.
2. Koronární okluze: léze nelze protnout tlakovým vodicím drátem - léze se protíná standardním koronárním vodicím drátem, dvoulumenový mikrokatétr (NHancer Rx Dual Lumen Micro Catheter, Interventional Medical Device Solutions) je umístěn distálně od okluze, zpětný tok a provede se měření CWP pomocí mikrokatétru pouze v případě, že okluze přetrvává. Přes lumen mikrokatétru se zavede tlakový vodicí drát a znovu se zaznamená CWP.
3. Koronární stenóza (cirkulující céva): léze se protíná tlakovým vodicím drátem a CWP se měří během nafukování predilatačního balónku nebo při nafukování balónku stentu v případě přímého stentování.

Po měření CWP se odebírají vzorky krve z periferní žíly pro stanovení hsCRP, IL-6, IL-18 a IL-lRa.

Prvních 50 pacientů nedostane studijní léčbu. Podstoupí měření CWP s následnou perkutánní revaskularizací. MRI srdce bude provedeno 3-5 dní po zákroku. Bude odvozena hranice pro CWP v predikci MVO, intersticiálního edému a intramyokardiálního krvácení.

Na základě výše uvedeného limitu bude 188 pacientů s kontinuální elevací tlakové linie randomizováno modelem 1:1 buď k léčbě kortizolem, nebo k placebu.

Skupina A (GA) bude randomizována na hydrokortison během prvních 5 dnů a skupina B (GB) bude randomizována na placebo. Po stanovení CWP bude pacientům v GA podána intravenózní injekce 500 mg hydrokortizonu následovaná intravenózní infuzí 500 mg hydrokortizonu ve 250 ml 5% roztoku cukru po dobu osmi až deseti hodin. Tato léčba se bude opakovat denně po dobu následujících pěti dnů. Tento protokol byl použit Barzilai et al. která hlásila významné snížení mortality při terapii.

PCI bude prováděna podle standardní praxe, dle uvážení provozovatele, po měření CWP. Heparin bude během procedury podáván jako počáteční bolus 100 U/kg a v případě potřeby budou podávány další bolusy, aby se dosáhlo aktivovaného času srážení 300 sekund.

Vhodná sekundární prevence bude prováděna statiny, inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu, betablokátory a duální antiagregační terapií po dobu 1 roku.

ZÍSKÁVÁNÍ A ANALÝZA OBRAZU KARDIÁLNÍ MAGNETICKÁ REZONANCE (CMR) Pacienti podstoupí CMR tři až pět dní po randomizaci za účelem vyhodnocení primárního cílového ukazatele (MVO, intersticiální edém a krvácení) a vybraných sekundárních ukazatelů (velikost infarktu, ejekční frakce levé komory a objemy) . Na skeneru 1,5T bude použit standardní protokol.

Stručně řečeno, velikost infarktu a MVO budou hodnoceny pozdním vylepšením snímků s krátkou osou pokrývající levou komoru přibližně 15 minut po injekci chelátu gadolinia. Pro získání obrazu bude použita sekvence turbo gradientu a ozvěny pro obnovení inverze. Hypointenzivní jádro v hyper-posílené infarktové oblasti bude definováno jako MVO. Pro určení edému myokardu souvisejícího s infarktem/rizikové oblasti budou získány řezy s krátkou osou pokrývající LV pomocí T2-vážené trojnásobné inverzní regenerační turbo spin-echo sekvence před podáním kontrastní látky. Posouzení funkce a objemů LK bude provedeno na řezech s krátkou osou od základny k apexu získaných standardní technikou volné precese v ustáleném stavu.

MVO a velikost infarktu budou vyjádřeny jako procento hmoty LV, dané součtem hmotnosti oblastí MVO a pozdního zesílení gadolinia pro všechny řezy děleno celkovou hmotou řezů řezu myokardu LV. Pokud je přítomen, index záchrany myokardu se vypočítá jako riziková oblast mínus velikost infarktu dělená rizikovou oblastí vynásobená 100.

KONCOVÉ BODY STUDIE Primárním cílovým parametrem bude rozsah MVO, intersticiálního edému a krvácení hodnocené pomocí CMR v populaci s modifikovaným záměrem léčby. Bude analyzována korelace mezi CWP, intersticiálním edémem a náhradními parametry zánětu ze vzorků periferní krve. Sekundární cílové parametry CMR budou zahrnovat velikost infarktu, záchranu myokardu, objemy LK a ejekční frakci. Ejekční frakce a objemy LK budou stanoveny jak při propuštění, tak 6 měsíců po výkonu. Pro enzymatické stanovení velikosti infarktu bude měřen vysoce citlivý troponin T po 24 a 48 hodinách. Klinické koncové body úmrtí ze všech příčin a kardiovaskulární smrti, re-infarkt myokardu, revaskularizace cílových cév, trombóza stentu a cévní mozková příhoda budou zaznamenány po 6 měsících.

STATISTICKÁ ANALÝZA Počet pacientů, kteří by byli potřeba k detekci rozdílu 21 % mezi GA a GB pro klinický koncový bod, s α 0,05, β 0,20 a poměrem 1:1, byl vypočten pomocí poskytnutého vzorce od Whitley a Ball. Nezbytný počet pacientů pod rizikem výpadku 10 % vedl k počtu 94 pacientů na rameno.

Při analýze primárních i sekundárních koncových bodů bude aplikována analýza záměrné léčby. Statistické analýzy budou provedeny pomocí softwaru "Statistical" (StatSoft v.8, OK, USA). Kvantitativní proměnné budou shrnuty jako průměr a směrodatná odchylka pro normálně rozdělená data a medián a interkvartilní rozmezí pro abnormálně rozdělená data. Skupiny budou porovnány se Student-t testem pro nezávislé vzorky v případě normálně rozdělených kvantitativních proměnných. Jinak bude srovnání provedeno Mann-Whitney testem. Kategorické proměnné budou shrnuty jako četnosti a procenta s 95% přidruženými intervaly spolehlivosti. Skupiny budou porovnány s Chí-kvadrát nebo Fischer exaktním testem, podle potřeby. Statistická analýza bude provedena na hladině významnosti 5 %.