Léčba chronické rejekce zprostředkované aktivní protilátkou po transplantaci ledviny dvojitou filtrací plazmaferézou nebo výměnou plazmy (DFPP)
Léčba chronické rejekce zprostředkované aktivní protilátkou po transplantaci ledviny pomocí dvojité filtrační plazmaferézy (DFPP) nebo výměny plazmy (PE).
Ve Francii je asi 90 000 případů pacientů s chronickým onemocněním ledvin v konečném stádiu léčených buď dialýzou (60 %) nebo transplantací ledvin (něco přes 40 %).
Z hlediska přežití a kvality života pacientů a také ekonomických důvodů je ve Francii cílem zvýšit transplantaci ledvin místo pacientů na dialýze.
Po transplantaci ledvin jsou dvě hlavní příčiny ztráty štěpu po prvních letech úmrtí pacienta s funkčním štěpem a chronická rejekce zprostředkovaná protilátkou (ABMR).
Double Filtration PlasmaPheresis (DFPP) nebyla pro tuto indikaci nikdy hodnocena.
DFPP umožňuje léčit větší objemy plazmy než výměna plazmy a v podstatě eliminuje molekuly s vyšší molekulovou hmotností včetně imunoglobulinů obsahujících DSA (donor-specific alloantibody), ale také C1q zapojený do lézí (ABMR). Předpokládá se, že bude účinnější při léčbě ABMR než obvyklé výměny plazmy.
Chronická ABMR je výsledkem vzniku de novo produkce protilátek proti lidským leukocytárním antigenům (HLA) proti jednomu nebo více antigenům štěpu (DSA: donor-specific alloantibody). Tyto DSA povedou k akcelerované arterioskleróze v cévách štěpu, což povede k rychle progresivnímu selhání ledvin, obvykle spojenému s vysokou mírou proteinurie.
Četné studie prokázaly, že až u 20 % pacientů po transplantaci ledviny se rozvine DSA do 5 let po transplantaci ledviny.
Dnes se v případě chronické ABMR žádná léčba neprokázala jako účinná: základem léčby je redukce/eliminace DSA (např. aferézou) a prevence její resyntézy B lymfocyty/plazmatické buňky pacienta (například s rituximabem).
Řešitelé této studie navrhují v kontextu aktivní ABMR demonstrované renální biopsií hodnotit v kombinaci s rituximabem, novou aferézní techniku dvojitou plazmovou filtraci (DFPP) namísto výměny plazmy.
Přehled studie
Postavení
Detailní popis
Každý rok ošetří na nefrologickém a transplantačním oddělení ledvin nemocnice v Grenoblu asi dvacet pacientů po transplantaci ledviny s chronickou aktivní rejekcí protilátek. Někteří pacienti jsou diagnostikováni ve velmi pokročilém stádiu a nebudou léčeni, protože očekávaný přínos je slabý (kritéria vyloučení).
U obou skupin budou mít pacienti jedno sezení denně, 4 po sobě jdoucí dny, pak tři dny bez, pak jedno sezení denně po 4 po sobě jdoucí dny. To je celkem 11 dní léčby. Po čtvrtém a osmém sezení bude následovat infuze rituximabu 375 mg/m2.
Na začátku a na konci každého sezení budou pacienti absolvovat krevní test k měření parametrů a odběru studijních biologických vzorků.
Relace DFPP se provádějí technikou dvojité filtrace. Sezení DFPP trvá asi 2 hodiny pro 3,5 l zpracované plazmy. Během sezení je nutné kompenzovat 20 gramů albuminu.
Plazmaferéza se provádí centrifugační technikou. Příprava monitoru aferézy a okruhu trvá asi 20 minut. Plazmaferéza trvá přibližně 1h30 pro výměnu 3,5 l plazmy (náhrada albuminem), 2 hodiny pro výměnu, kdy je odebraná plazma nahrazena čerstvou zmrazenou plazmou.
Rychlost průtoku krve pro plazmaferézu je 80 ml/min nebo 50 ml/min průtok plazmy.
Studie zahrnuje pět následných návštěv po léčebných sezeních. Návštěva 45 dní po zahájení aferéz, návštěva ve 3 měsících a návštěva každé 3 měsíce po dobu jednoho roku.
Typ studie
Zápis (Očekávaný)
Fáze
- Nelze použít
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
-
La Tronche, Francie, 38700
- Nábor
- Grenoble Alpes University Hospital
-
Kontakt:
- Lionel Rosating, PHD
- Telefonní číslo: 0033 0476767022
- E-mail: lrostaing@chu-grenoble.fr
-
Kontakt:
- Paolo Malvezzi, MD
- Telefonní číslo: 0033 0476767022
- E-mail: Pmalvezzi@chu-grenoble.fr
-
Vrchní vyšetřovatel:
- lionel Rostaing, PHD
-
Dílčí vyšetřovatel:
- Paolo Malvezzi, MD
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
Přijímá zdravé dobrovolníky
Pohlaví způsobilá ke studiu
Popis
Kritéria pro zařazení:
Pro zařazení do studie musí subjekty splňovat všechna následující kritéria pro zařazení
- Transplantace ledvin po dobu delší než 6 měsíců
- Přítomnost jednoho nebo více DSA s MFI větším než 1000
- Dysfunkce ledvinového štěpu s renální biopsií humorální rejekce nebo chronickými aktivními protilátkami zprostředkovanými rejekcemi na základě banffova skóre z roku 2017 (s/bez C4d)
- Písemný informovaný souhlas u pacientů
Kritéria vyloučení:
Subjekty nesmí být zapsány do studie, pokud splňují některé z následujících kritérií vyloučení:
- Transplantace ledvin po dobu kratší než 6 měsíců.
- MFI<1000
- Hladina hemoglobinu<110 g/l
- Pacienti bez cévního přístupu
- Preterminální histologické léze chronické ABMR
- Subjekt ve vyloučeném období jiné studie
- Těhotné ženy, rodičky nebo kojící ženy
- Předmět pod správní nebo soudní kontrolou
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: LÉČBA
- Přidělení: RANDOMIZOVANÝ
- Intervenční model: PARALELNÍ
- Maskování: ŽÁDNÝ
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
ACTIVE_COMPARATOR: Skupina pro výměnu plazmy
Pacienti, kteří dostávají výměnnou plazmu jako léčbu chronické rejekce zprostředkované protilátkou.
|
Pacient přijímající sezení výměny plazmy jako léčba chronické rejekce zprostředkované protilátkou. Výměna plazmy používá jediný filtr k odstranění celé plazmy a objem je nahrazen odpovídajícím objemem krevních produktů +/- fyziologický roztok.) 8 sezení výměny plazmy. Pacienti budou mít jedno sezení denně, 4 po sobě jdoucí dny a poté tři dny bez, pak jedno sezení denně po 4 po sobě jdoucí dny. To je vůbec 11 dní léčby. Po čtvrtém a osmém sezení bude následovat infuze rituximabu 375 mg/m2. Na začátku a na konci každého sezení bude pacientům proveden krevní test k měření parametrů běžné péče a analýzy, odběr biologických vzorků plánovaný pro studii. |
|
EXPERIMENTÁLNÍ: Dvojitá filtrace PlasmaPheresis Group
Pacienti, kteří dostávají plazmaferézu s dvojitou filtrací jako léčbu chronické rejekce zprostředkované protilátkou.
|
Pacient, který dostává DFPP jako léčbu chronické rejekce zprostředkované protilátkou. 8 sezení Plazmaferéza s dvojitou filtrací (DFPP) je variantou výměny plazmy. Obvod obsahuje dva plazmové filtry: první je standardní plazmový filtr a druhý je vysokomolekulární filtr, který primárně odstraňuje imunoglobuliny. Vyčerpaná plazma se vrací do krevního oběhu a poté k pacientovi. |
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
ukazují, že pacienti po transplantaci ledviny s chronickou rejekcí zprostředkovanou protilátkou, kteří byli léčeni rituximabem a DFPP (místo plazmaferézy + rituximab), měli větší pokles DSA 45 dní po ukončení léčby.
Časové okno: DSA při prvním sezení léčby Den 1 - 45. den po léčbě.
|
Měření Delta DSA (vyhodnoceno MFI) mezi 45. dnem po léčbě a D0 ošetřením pro každého pacienta v každé skupině
|
DSA při prvním sezení léčby Den 1 - 45. den po léčbě.
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Vyhodnocení koagulačních parametrů (faktory II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, Von Willebrand a fibrinogen) před/po každém sezení, pro každou techniku (bezpečnost)
Časové okno: V den 1, den 4, den 8, den 11, den 45, měsíc 6, měsíc12
|
Měření před/po poměru faktorů II,V,VII,VIII,IX,X,XI,XII,XIII,Von Willebrand a fibrinogen v každém sezení pro každou techniku
|
V den 1, den 4, den 8, den 11, den 45, měsíc 6, měsíc12
|
|
Vyhodnocení sérového albuminu před/po v každém sezení pro každou techniku (bezpečnost)
Časové okno: V den 1, den 4, den 8, den 11, den 45, měsíc 3, měsíc 6, měsíc 9, měsíc12
|
Měření poměru sérového albuminu před/po každé relaci a pro každou techniku
|
V den 1, den 4, den 8, den 11, den 45, měsíc 3, měsíc 6, měsíc 9, měsíc12
|
|
Vyhodnoťte složky komplementu C3, C4, C5, C5-9, lektin vázající manózu (MBL) Ficoline3, Properdin a C1q před a po každém sezení pro každou techniku (účinnost)
Časové okno: V den 1, den 4, den 8, den 11, den 45, měsíc 6, měsíc12
|
Měření poměru složek komplementu před/po ((C3, C4, C5, C5-9, MBL, Ficoline3, komplement Properdin a C1q) každé sezení pro každou techniku
|
V den 1, den 4, den 8, den 11, den 45, měsíc 6, měsíc12
|
|
Vyhodnoťte hladiny imunoglobulinů (Imunoglobulin G(IgG), imunoglobulin A: (IgA), imunoglobulin M(IgM)) před a po každém sezení pro každou techniku
Časové okno: V den 1, den 4, den 8, den 11, den 45, měsíc 6, měsíc12
|
Měření poměru před/po sérových IgG, IgA, IgM v každém sezení pro každou techniku (účinnost)
|
V den 1, den 4, den 8, den 11, den 45, měsíc 6, měsíc12
|
|
Vyhodnoťte DSA před prvním a po posledním sezení aferézy v každé technice
Časové okno: V den 1, den 11, den 45, měsíc 6, měsíc12
|
Měření DSA před prvním sezením a po posledním sezení aferézy v každé technice
|
V den 1, den 11, den 45, měsíc 6, měsíc12
|
|
Vyhodnoťte následující parametry: kreatinin, albumin v moči, DSA, hladiny MFI, hladina takrolimu.
Časové okno: v den 0, v den 45, v měsíci 3, v měsíci 9, v měsíci 12
|
Měření hladiny kreatininu v séru, albuminu v moči, kreatininu, hladiny takrolimu v séru, DSA, hladiny MFI.
|
v den 0, v den 45, v měsíci 3, v měsíci 9, v měsíci 12
|
|
Vyhodnoťte renální histologické léze chronické protilátkou zprostředkované rejekce ve 45. dni po léčbě a ve 12. měsíci
Časové okno: Biopsie 45. den po léčbě. Ve 12. měsíci po léčbě
|
patologická analýza renální biopsie ve 45. dni a ve 12. měsíci
|
Biopsie 45. den po léčbě. Ve 12. měsíci po léčbě
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Vrchní vyšetřovatel: Lionel Rostaing, PH.MD, Nephrology Dialysis Transplantation/ CHU GRENOBLE
Publikace a užitečné odkazy
Obecné publikace
- Eskandary F, Bond G, Kozakowski N, Regele H, Marinova L, Wahrmann M, Kikic Z, Haslacher H, Rasoul-Rockenschaub S, Kaltenecker CC, Konig F, Hidalgo LG, Oberbauer R, Halloran PF, Bohmig GA. Diagnostic Contribution of Donor-Specific Antibody Characteristics to Uncover Late Silent Antibody-Mediated Rejection-Results of a Cross-Sectional Screening Study. Transplantation. 2017 Mar;101(3):631-641. doi: 10.1097/TP.0000000000001195.
- Eskandary F, Wahrmann M, Muhlbacher J, Bohmig GA. Complement inhibition as potential new therapy for antibody-mediated rejection. Transpl Int. 2016 Apr;29(4):392-402. doi: 10.1111/tri.12706. Epub 2015 Nov 10.
- Gatault P, Kamar N, Buchler M, Colosio C, Bertrand D, Durrbach A, Albano L, Rivalan J, Le Meur Y, Essig M, Bouvier N, Legendre C, Moulin B, Heng AE, Weestel PF, Sayegh J, Charpentier B, Rostaing L, Thervet E, Lebranchu Y. Reduction of Extended-Release Tacrolimus Dose in Low-Immunological-Risk Kidney Transplant Recipients Increases Risk of Rejection and Appearance of Donor-Specific Antibodies: A Randomized Study. Am J Transplant. 2017 May;17(5):1370-1379. doi: 10.1111/ajt.14109. Epub 2017 Jan 3.
- Loupy A, Haas M, Solez K, Racusen L, Glotz D, Seron D, Nankivell BJ, Colvin RB, Afrouzian M, Akalin E, Alachkar N, Bagnasco S, Becker JU, Cornell L, Drachenberg C, Dragun D, de Kort H, Gibson IW, Kraus ES, Lefaucheur C, Legendre C, Liapis H, Muthukumar T, Nickeleit V, Orandi B, Park W, Rabant M, Randhawa P, Reed EF, Roufosse C, Seshan SV, Sis B, Singh HK, Schinstock C, Tambur A, Zeevi A, Mengel M. The Banff 2015 Kidney Meeting Report: Current Challenges in Rejection Classification and Prospects for Adopting Molecular Pathology. Am J Transplant. 2017 Jan;17(1):28-41. doi: 10.1111/ajt.14107.
- Hanafusa N, Kondo Y, Suzuki M, Nakao A, Noiri E, Fujita T. Double filtration plasmapheresis can decrease factor XIII Activity. Ther Apher Dial. 2007 Jun;11(3):165-70. doi: 10.1111/j.1744-9987.2007.00433.x.
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (AKTUÁLNÍ)
Primární dokončení (AKTUÁLNÍ)
Dokončení studie (OČEKÁVANÝ)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (AKTUÁLNÍ)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (AKTUÁLNÍ)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další identifikační čísla studie
- 38RC17.246
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .