Studie CNSA-001 u účastníků s primárním deficitem tetrahydrobiopterinu (BH4) s hyperfenylalaninémií

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci mužského nebo ženského pohlaví ve věku 18 let a více a ve věku 12 měsíců a více pro zbývající účastníky (snížení věku do analýzy bezpečnosti, PK a odezvy u dospělých účastníků podle DSMB a Food and Drug Administration [FDA] )
• Potvrzená diagnóza PBD doložená lékařskou anamnézou bialelických patogenních mutací v genech PTPS nebo recesivních GTP-CH, abnormální enzymatická aktivita enzymů PTPS nebo GTP-CH nebo biochemický profil mozkomíšního moku (CSF) svědčící pro PTPS nebo GTP-CH nedostatky
• Informovaný souhlas a souhlas (v případě potřeby) se souhlasem rodičů

• Ženy musí být buď postmenopauzální po dobu ≥ 1 roku, nebo musí být chirurgicky sterilní (podvázání vejcovodů, hysterektomie nebo bilaterální ooforektomie) po dobu alespoň 6 měsíců nebo, pokud jsou ve fertilním věku a nejsou abstinující, musí být ochotny použít alespoň 2 z následujících vysoce účinných metod antikoncepce (včetně dospívajících ve věku 12 až 18 let) od screeningu do 30 dnů po poslední dávce studovaného léku:

  • Hormonální antikoncepce (stabilní dávka po dobu 3 měsíců)
  • Nitroděložní tělísko/nitroděložní systém uvolňující hormony
  • Bariérová antikoncepční metoda (bránice, cervikální čepice, antikoncepční houba, kondom) se spermicidní pěnou/gelem/krémem/čípkem Muži a ženy, kteří abstinují, nebudou muset používat druhou metodu antikoncepce, pokud se nestanou sexuálně aktivními.
• Muži s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním bariérové ​​antikoncepce (tj. kondomu) se spermicidní pěnou od screeningu do 90 dnů po poslední dávce studovaného léku. Muži se také musí během této doby zdržet darování spermatu.
• Ženy s negativním těhotenským testem při screeningu a 1. den před podáním dávky
• Clearance kreatininu (CrCl) > 90 mililitrů (ml)/minutu (min) podle odhadu pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice (≥18 let) nebo Schwartz-Lyonovy rovnice (≥12 měsíců
• Účastník je klinicky stabilní na terapii pro zvládnutí jeho známek a příznaků PBD, jak určil zkoušející.
• Účastník je ochoten a schopen protokol dodržovat.
• Zákaz užívání tabáku (například cigaret, e-cigaret, doutníků, bezdýmného tabáku) po dobu 2 týdnů před screeningovou návštěvou a ochota abstinovat od těchto produktů do poslední dávky studovaného léku

Kritéria vyloučení:

• PBD způsobené bialelickými patogenními mutacemi v PCD, SR, DHPR nebo jednotlivými dominantními mutacemi v GTP-CH
• Významné chronické onemocnění jiné než PBD, jak bylo stanoveno zkoušejícím
• Gastrointestinální onemocnění (jako je syndrom dráždivého tračníku, zánětlivé onemocnění střev, chronická gastritida, peptický vřed atd.), které by mohlo ovlivnit vstřebávání studovaného léku
• Historie operace žaludku, včetně operace bypassu žaludku Roux-en-Y nebo antektomie s vagotomií nebo gastrektomie
• Neschopnost tolerovat perorální léky
• Historie alergií nebo nežádoucích reakcí na BH4 nebo příbuzné sloučeniny nebo jakékoli pomocné látky ve formulaci studovaného léku
• Jakýkoli klinicky významný zdravotní nebo psychiatrický stav nebo anamnéza, které by podle názoru zkoušejícího narušovaly schopnost účastníka zúčastnit se studie nebo by pro tohoto účastníka zvyšovaly riziko účasti.
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), virem hepatitidy B (HBV) nebo virem hepatitidy C (HCV)
• Laboratorní hodnoty alaninaminotransferázy (ALT) nebo aspartátaminotransferázy (AST) >2 * horní hranice normálu (ULN)
• Jakákoli jiná klinicky významná laboratorní abnormalita nesouvisející s PBD při screeningové návštěvě nebo před podáním první dávky studovaného léku, jak určí zkoušející
• Klinicky významná srdeční arytmie při screeningu nebo před první dávkou studovaného léku
• QTcF (QT s korekcí Fridericia) ≥ 460 milisekund (ms) u mužů a ≥ 480 ms u žen (na základě průměru trojitých měření provedených při screeningu)
• Klidová srdeční frekvence ≤ 40 nebo ≥ 110 tepů/min (bpm) pro věk 12 let a starší, ≥ 130 bpm pro věk 3 až 12 let, ≥ 150 bpm pro věk 1-2 roky nebo klidový krevní tlak 150/90 mmHg při screeningu nebo před prvním podáním studovaného léku
• Současná účast v jakékoli jiné výzkumné studii léků nebo účast v průběhu 30 dnů před screeningem
• Anamnéza zneužívání alkoholu nebo drog během posledních 6 měsíců před screeningem nebo aktuální důkaz závislosti na látce, jak určil zkoušející
• V současné době užíváte antifolát včetně, ale bez omezení, methotrexátu, pemetrexedu nebo trimetrexátu
• Žena, která kojí nebo je těhotná nebo plánuje otěhotnět.
• Účastník podle názoru zkoušejícího není ochoten nebo schopen dodržovat požadavky studie.