Een studie van CNSA-001 bij primaire tetrahydrobiopterine (BH4) deficiënte deelnemers met hyperfenylalaninemie

Inclusiecriteria:

• Mannelijke of vrouwelijke deelnemers van 18 jaar en ouder en 12 maanden en ouder voor de overige deelnemers (leeftijdsverlaging in afwachting van analyse van veiligheid, PK en respons, bij de volwassen deelnemer(s) door de DSMB en de Food and Drug Administration [FDA] )
• Bevestigde diagnose van PBD zoals blijkt uit medische geschiedenis van biallelische pathogene mutaties in PTPS of recessieve GTP-CH-genen, abnormale enzymatische activiteit van de PTPS- of GTP-CH-enzymen, of een biochemisch profiel van cerebrospinale vloeistof (CSF) dat indicatief is voor PTPS of GTP-CH tekortkomingen
• Geïnformeerde toestemming en instemming (indien nodig) met toestemming van de ouders

• Vrouwen moeten ofwel postmenopauzaal zijn gedurende ≥ 1 jaar, of chirurgisch steriel zijn (tubaligatie, hysterectomie of bilaterale ovariëctomie) gedurende ten minste 6 maanden of, indien ze zwanger kunnen worden en niet onthouden, bereid zijn om ten minste 2 van de volgende zeer effectieve methoden te gebruiken van anticonceptie (inclusief adolescenten van 12 tot 18 jaar oud) vanaf de screening tot en met 30 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel:

  • Hormonale anticonceptie (stabiele dosis gedurende 3 maanden)
  • Spiraaltje/intra-uterien hormoonafgevend systeem
  • Barrière-anticonceptiemethode (diafragma, pessarium, anticonceptiesponsje, condoom) met zaaddodend schuim/gel/crème/zetpil Mannen en vrouwen die abstinent zijn, hoeven geen tweede anticonceptiemethode te gebruiken, tenzij ze seksueel actief worden.
• Mannen met vrouwelijke partners in de vruchtbare leeftijd moeten akkoord gaan met het gebruik van een barrière-anticonceptiemiddel (d.w.z. condoom) met zaaddodend schuim vanaf de screening tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Mannen moeten gedurende deze periode ook afzien van spermadonaties.
• Vrouwen met een negatieve zwangerschapstest bij screening en op dag 1 voorafgaand aan de dosering
• Creatinineklaring (CrCl) >90 milliliter (ml)/minuut (min) zoals geschat met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking (≥18 jaar) of de Schwartz-Lyon-vergelijking (≥12 maanden
• De deelnemer is klinisch stabiel op therapie voor het beheersen van hun tekenen en symptomen van PBD zoals bepaald door de onderzoeker.
• De deelnemer is bereid en in staat zich aan het protocol te houden.
• Geen tabaksgebruik (bijvoorbeeld sigaretten, e-sigaretten, sigaren, rookloze tabak) gedurende 2 weken voorafgaand aan het screeningsbezoek en bereidheid om zich te onthouden van deze producten tot de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel

Uitsluitingscriteria:

• PBD veroorzaakt door biallelische pathogene mutaties in PCD, SR, DHPR of enkele dominante mutaties in GTP-CH
• Significante chronische medische ziekte anders dan PBD, zoals bepaald door de onderzoeker
• Gastro-intestinale aandoeningen (zoals prikkelbare darmsyndroom, inflammatoire darmaandoeningen, chronische gastritis, maagzweren, etc.) die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kunnen beïnvloeden
• Geschiedenis van maagchirurgie, inclusief Roux-en-Y maagbypassoperatie of een antrectomie met vagotomie of gastrectomie
• Onvermogen om orale medicatie te verdragen
• Voorgeschiedenis van allergieën of bijwerkingen van BH4 of verwante verbindingen, of een van de hulpstoffen in de formulering van het onderzoeksgeneesmiddel
• Elke klinisch significante medische of psychiatrische aandoening of medische geschiedenis die naar de mening van de onderzoeker het vermogen van de deelnemer om aan het onderzoek deel te nemen zou belemmeren of het risico van deelname voor die deelnemer zou vergroten
• Bekende infectie met humaan immunodeficiëntievirus (HIV), hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virus (HCV)
• Alanine aminotransferase (ALAT) of aspartaat aminotransferase (AST) laboratoriumwaarden >2 * de bovengrens van normaal (ULN)
• Elke andere klinisch significante laboratoriumafwijking die geen verband houdt met PBD tijdens het screeningsbezoek of voorafgaand aan de toediening van de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel, zoals bepaald door de onderzoeker
• Klinisch significante hartritmestoornissen bij screening of voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• QTcF (QT met Fridericia's correctie) ≥460 milliseconden (msec) bij mannen en ≥480 msec bij vrouwen (gebaseerd op het gemiddelde van metingen in drievoud genomen bij screening)
• Hartslag in rust ≤40 of ≥110 slagen/minuut (bpm) voor kinderen van 12 jaar en ouder, ≥130 bpm voor kinderen van 3 tot 12 jaar, ≥150 bpm voor kinderen van 1-2 jaar, of bloeddruk in rust 150/90 mmHg bij screening of voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Huidige deelname aan een ander geneesmiddelonderzoek of deelname binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening
• Geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik in de afgelopen 6 maanden voorafgaand aan de screening of actueel bewijs van afhankelijkheid van middelen, zoals bepaald door de onderzoeker
• Neemt momenteel een antifolaat waaronder, maar niet beperkt tot, methotrexaat, pemetrexed of trimetrexaat
• Een vrouw die borstvoeding geeft of die zwanger is of van plan is zwanger te worden.
• De deelnemer is naar het oordeel van de onderzoeker niet bereid of niet in staat zich aan de eisen van het onderzoek te houden.