Eine Studie zu CNSA-001 bei Teilnehmern mit primärem Tetrahydrobiopterin (BH4)-Mangel und Hyperphenylalaninämie

Einschlusskriterien:

• Männliche oder weibliche Teilnehmer im Alter von 18 Jahren und älter und 12 Monate und älter für die verbleibenden Teilnehmer (Altersreduktion ausstehender Analyse der Sicherheit, PK und des Ansprechens bei den erwachsenen Teilnehmern durch DSMB und Food and Drug Administration [FDA] )
• Bestätigte PBD-Diagnose, belegt durch biallelische pathogene Mutationen in PTPS- oder rezessiven GTP-CH-Genen in der Krankengeschichte, abnormale enzymatische Aktivität der PTPS- oder GTP-CH-Enzyme oder ein biochemisches Profil der Zerebrospinalflüssigkeit (CSF), das auf PTPS oder GTP-CH hinweist Mängel
• Einverständniserklärung und Zustimmung (falls erforderlich) mit Zustimmung der Eltern

• Frauen müssen entweder seit ≥ 1 Jahr postmenopausal oder seit mindestens 6 Monaten chirurgisch steril sein (Tubenligatur, Hysterektomie oder bilaterale Ovarektomie) oder, wenn sie gebärfähig und nicht abstinent sind, bereit sein, mindestens 2 der folgenden hochwirksamen Methoden anzuwenden Empfängnisverhütung (einschließlich Jugendliche im Alter von 12 bis 18 Jahren) vom Screening bis 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments:

  • Hormonelle Kontrazeption (stabile Dosis für 3 Monate)
  • Intrauterinpessar/intrauterines hormonfreisetzendes System
  • Barriere-Verhütungsmethode (Diaphragma, Portiokappe, Verhütungsschwamm, Kondom) mit spermizidem Schaum/Gel/Creme/Zäpfchen Abstinente Männer und Frauen müssen keine zweite Verhütungsmethode anwenden, es sei denn, sie werden sexuell aktiv.
• Männer mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, Barriere-Kontrazeptiva (d. h. Kondom) mit spermizidem Schaum vom Screening bis 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu verwenden. Auch Männer müssen in dieser Zeit auf Samenspenden verzichten.
• Frauen mit negativem Schwangerschaftstest beim Screening und am Tag 1 vor der Verabreichung
• Kreatinin-Clearance (CrCl) > 90 Milliliter (ml)/Minute (min), geschätzt anhand der Cockcroft-Gault-Gleichung (≥ 18 Jahre) oder der Schwartz-Lyon-Gleichung (≥ 12 Monate).
• Der Teilnehmer ist klinisch stabil bei der Therapie zur Behandlung seiner Anzeichen und Symptome von PBD, wie vom Prüfarzt festgestellt.
• Der Teilnehmer ist bereit und in der Lage, das Protokoll einzuhalten.
• Kein Tabakkonsum (z. B. Zigaretten, E-Zigaretten, Zigarren, rauchloser Tabak) für 2 Wochen vor dem Screening-Besuch und Bereitschaft, auf diese Produkte bis zur letzten Dosis des Studienmedikaments zu verzichten

Ausschlusskriterien:

• PBD verursacht durch biallelische pathogene Mutationen in PCD, SR, DHPR oder einzelne dominante Mutationen in GTP-CH
• Signifikante chronische medizinische Erkrankung außer PBD, wie vom Prüfarzt festgestellt
• Magen-Darm-Erkrankungen (wie Reizdarmsyndrom, entzündliche Darmerkrankungen, chronische Gastritis, Magengeschwüre usw.), die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnten
• Geschichte der Magenchirurgie, einschließlich Roux-en-Y-Magenbypass-Operation oder einer Antrektomie mit Vagotomie oder Gastrektomie
• Unfähigkeit, orale Medikamente zu vertragen
• Vorgeschichte von Allergien oder Nebenwirkungen auf BH4 oder verwandte Verbindungen oder Hilfsstoffe in der Formulierung des Studienarzneimittels
• Jede klinisch signifikante medizinische oder psychiatrische Erkrankung oder Krankengeschichte, die nach Meinung des Prüfarztes die Fähigkeit des Teilnehmers zur Teilnahme an der Studie beeinträchtigen oder das Teilnahmerisiko für diesen Teilnehmer erhöhen würde
• Bekannte Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV), dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder dem Hepatitis-C-Virus (HCV)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) Laborwerte > 2 * der oberen Normgrenze (ULN)
• Jede andere klinisch signifikante Laboranomalie, die nicht mit PBD in Zusammenhang steht, beim Screening-Besuch oder vor der Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments, wie vom Prüfarzt festgestellt
• Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen beim Screening oder vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
• QTcF (QT mit Fridericia-Korrektur) ≥460 Millisekunden (ms) bei Männern und ≥480 ms bei Frauen (basierend auf dem Mittelwert von Dreifachmessungen, die beim Screening durchgeführt wurden)
• Ruheherzfrequenz ≤ 40 oder ≥ 110 Schläge/Minute (bpm) für 12-Jährige und älter, ≥ 130 bpm für 3- bis 12-Jährige, ≥ 150 bpm für 1-2-Jährige oder Ruheblutdruck 150/90 mmHg beim Screening oder vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
• Aktuelle Teilnahme an einer anderen Arzneimittelstudie oder Teilnahme innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening
• Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening oder aktuelle Hinweise auf eine vom Prüfarzt festgestellte Substanzabhängigkeit
• Nehmen Sie derzeit ein Antifolat ein, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Methotrexat, Pemetrexed oder Trimetrexat
• Eine Frau, die stillt oder schwanger ist oder eine Schwangerschaft plant.
• Der Teilnehmer ist nach Meinung des Prüfarztes nicht willens oder nicht in der Lage, sich an die Anforderungen der Studie zu halten.