Pilotní klinická studie PRS TB režimu I - fáze II

Tuberkulóza (TBC) je závažným zdravotním problémem globálních rozměrů. Ačkoli je tuberkulóza citlivá na léky léčitelné onemocnění, současná standardní léčba vyžaduje 6–8 měsíců vícelékového režimu, aby bylo dosaženo vyléčení bez recidivy. Tento dlouhý průběh léčby je často spojen s toxicitou, špatnou kompliancí a rozvojem lékové rezistence. Účinnější kombinace léků, která poskytuje rychlejší sterilizaci tkání, má potenciál tyto kritické problémy zmírnit.

Současný lékový režim pro léčbu tuberkulózy je zdlouhavý a obtížný, a proto je komplikovaný špatnou kompliancí vedoucí k lékové rezistenci a relapsu onemocnění. Dříve jsme pomocí optimalizační platformy řízené výstupem, povrchu parabolické odezvy (PRS, dříve nazývaného kontrola systému zpětné vazby nebo FSC) a in vitro makrofágového modelu infekce Mycobacterium tuberculosis identifikovali několik nových experimentálních lékových režimů mezi miliardami možných dávek léků. kombinace, které překonávají současný standardní režim. Použili jsme platformu PRS k optimalizaci dávek léků in vivo u nových režimů (označených jako režim PRS) na myším modelu plicní tuberkulózy a poté jsme ukázali, že režimy se sterilizují mnohem rychleji než standardní režim a podstatně zkrátily dobu léčby, aby nedošlo k relapsu. vyléčení o 25 % u režimu PRS, který se skládá z klofaziminu (Cfz), etambutolu (E), vysoké dávky pyrazinamidu (Z, vysoká) a prothionamidu (Pto). Režim má potenciál poskytnout výrazně kratší průběh léčby tuberkulózy u lidí. Vzhledem k tomu, že režim PRS vynechává isoniazid, rifampicin, fluorochinolony a injekční aminoglykosidy, jsou vhodné pro léčbu mnoha případů multidrogové a značně rezistentní tuberkulózy.

1 Význam studie Na základě výsledků na buněčných kulturách u makrofágů a u myší předpokládáme, že režim PRS se ukáže jako účinnější a umožní kratší průběh léčby než standardní režim. Umožněním kratšího průběhu léčby lze snížit problémy s adherencí, toxicitou a rozvojem lékové rezistence. Navíc, protože režim nezahrnuje INH nebo RIF, může být použit v případech TBC, které jsou rezistentní vůči těmto lékům.

2 Metody

1. Shrnutí experimentálního designu Toto je randomizovaná, kontrolovaná, otevřená pilotní klinická studie. Dříve neléčení pacienti s tuberkulózou s pozitivním stěrem (ve věku 18 - 65 let) s rentgenovým průkazem TBC a jejichž bakterie jsou citlivé na léky první volby, budou náhodně rozděleni do skupiny A (standardní režim) a B (nový krátkodobý režim PRS). Studie porovná míru konverze sputa na konci léčby mezi léčebnými režimy a vyhodnotí objektivní ukazatele úspěšnosti léčby a výskyt nežádoucích účinků.
2. Identifikace subjektů: Potenciálně způsobilí subjekty budou identifikovány z řad subjektů navštívených nebo doporučených v Šanghajské plicní nemocnici pro léčbu tuberkulózy. Subjekty budou o studii informovány a těm, kteří projeví zájem o účast, bude poskytnut písemný souhlas.
3. Proces souhlasu: Jak je podrobně popsáno níže, subjekty budou informovány, že účast je dobrovolná a že se jim dostane odpovídající péče o jejich stav bez ohledu na to, zda se studie zúčastní či nikoli. Protože subjekty mají aktivní TBC, budou v izolaci v Šanghajské plicní nemocnici. Zkoušející zkontroluje formulář souhlasu se subjektem a zajistí, že subjekt formuláři souhlasu rozumí a že byly zodpovězeny všechny otázky subjektu. Protože je důležité včasné zahájení léčby, budou mít subjekty až dva dny na to, aby se rozhodly, zda se studie zúčastní nebo zda dostanou standardní péči.
4. Screening způsobilosti: Screeningové testy uvedené v tabulce studijních postupů (umístěné na konci tohoto dokumentu) a požadované pro posouzení způsobilosti podle kritérií pro zařazení/vyloučení budou dokončeny do 14 dnů před zařazením do studie.
5. Randomizace: Způsobilé subjekty budou randomizovány 1:1 pomocí generátoru náhodných čísel buď do skupiny A (standardní péče) nebo do skupiny B (výzkumný režim PRS).

6. Studijní léčba: Subjekty jsou léčeny podle jejich zařazení do skupiny A nebo skupiny B, jak je uvedeno níže.

   Skupina A, Standardní režim (2EHRZ/4HR): Standardní šestiměsíční režim je osm týdnů denní léčby isoniazidem, rifampinem, ethambutolem a pyrazinamidem následovaných šestnácti týdny isoniazidem a rifampinem.

   Všechny léky jsou podávány perorálně, sedm dní v týdnu. Studované léky se dávkují podle hmotnosti, jak je uvedeno níže. Skupina B, režim PRS (4EZ [vysoká dávka] Cfz Pto): Režim PRS je 4 měsíce denních Cfz, Emb, Pto a vysoké dávky pyrazinamidu, dávkované podle hmotnosti podle níže.

   Dávkování léku pro skupinu A i skupinu B je shrnuto níže:

   ………………………………………………………………………………………………………………………………… Isoniazid (H) :denní dávka (gm)0,3 (hmotn <50kg);0,3(hmotnost≥50kg),použití metoda: 1x/den.

   Rifampin (R): denní dávka (gm) 0,45 (hmotn <50kg);0,6(hmotnost≥50kg),použití metoda: 1x/den (léky nalačno).

   etambutol (E): denní dávka (gm) 0,75 (hmotn <50kg);1,0(hmotnost≥50kg),použití metoda: 1–2krát denně.

   pyrazinamid (Z): denní dávka (gm) 1,5 (hmotn <50kg);1,5(hmotnost≥50kg),použití metoda: 1-3krát denně.

   Pyrazinamid (vysoká dávka): denní dávka (gm) 1,75 (hmotn <50kg);2,0(hmotnost≥50kg),použití metoda: 1–2krát denně.

   klofazimin (Cfz): denní dávka (gm) 0,15 (hmotn <50kg);0,15(hmotnost≥50kg),použití metoda: 1-3krát denně.

   prothionamid（Pto）:denní dávka (gm) 0,6 (hmotn <50kg);0,6(hmotnost≥50kg),použití metoda: 3x denně.

   …………………………………………………………………………………………………………………

7. Sledování pacienta Po 6měsíční standardní léčbě nebo 4měsíční krátkodobé léčbě PRS budou mít subjekty dlouhodobé sledování, aby se vyhodnotila účinnost a zajistila se absence relapsu. Kontrolní časy jsou za 1 měsíc, 3 měsíce, 6 měsíců, 12 měsíců a 24 měsíců.

Hodnocení účinnosti a bakteriologie: mikroskopie stěru ze sputa, kultivace pomocí systému indikátoru růstu mykobakterií (MGIT) společnosti Becton Dickinson Company a šikmá kultura Lowenstein-Jensen (LJ). K hodnocení citlivosti na léky bude použito testování MGIT.

ii Radiologie: Všichni pacienti podstoupí před léčbou rentgen hrudníku a CT vyšetření. Rentgenový snímek bude zkontrolován po 8 týdnech léčby a na konci léčby a během období sledování. CT vyšetření bude zkontrolováno na konci léčby.

iii Bakteriální zátěž vzorků sputa bude vyhodnocena do dvou týdnů po zahájení léčby.

iv Doba do kultivace pozitivity: Doba do kultivace pozitivity bude provedena kultivací MGIT do dvou měsíců po zahájení léčby.

v Hodnocení výsledků: Použijeme jednotné standardy Světové zdravotnické organizace (WHO) pro hodnocení míry vyléčení a úspěšnosti léčby, míru negativní konverze sputa, výskyt nežádoucích účinků a compliance pacienta a další ukazatele. Porovnáme tyto výsledky mezi experimentální skupinou a standardní skupinou, abychom analyzovali účinek každého léčebného režimu.