Пилотное клиническое испытание схемы I PRS TB - Фаза II

Туберкулез (ТБ) является серьезной проблемой здравоохранения глобального масштаба. Несмотря на то, что туберкулез, чувствительный к лекарственным препаратам, является излечимым заболеванием, существующее стандартное лечение требует 6–8 месяцев приема нескольких препаратов для достижения безрецидивного излечения. Этот длительный курс лечения часто связан с токсичностью, плохой комплаентностью и развитием лекарственной устойчивости. Более эффективная комбинация препаратов, обеспечивающая более быструю стерилизацию тканей, может облегчить эти критические проблемы.

Существующая лекарственная схема лечения туберкулеза длительна и обременительна и, следовательно, осложнена несоблюдением режима лечения, что приводит к лекарственной устойчивости и рецидивам заболевания. Ранее, используя платформу оптимизации на основе результатов, параболическую поверхность отклика (PRS, ранее называемую контролем системы обратной связи или FSC) и макрофагальную модель инфекции Mycobacterium tuberculosis in vitro, мы определили несколько новых экспериментальных схем лечения среди миллиардов возможных доз лекарственных препаратов. комбинации, которые превосходят текущий стандартный режим. Мы использовали платформу PRS для оптимизации доз препаратов in vivo в новых схемах (обозначенных как схема PRS) на мышиной модели туберкулеза легких, а затем показали, что схемы стерилизуют намного быстрее, чем стандартная схема, и существенно сокращают время лечения до отсутствия рецидивов. излечение на 25% для схемы PRS, которая состоит из клофазимина (Cfz), этамбутола (E), высокой дозы пиразинамида (Z, высокая) и протионамида (Pto). Схема может обеспечить значительно более короткий курс лечения туберкулеза у людей. Поскольку в схеме PRS отсутствуют изониазид, рифампицин, фторхинолоны и инъекционные аминогликозиды, они подходят для лечения многих случаев туберкулеза с множественной и широкой лекарственной устойчивостью.

1 Значение исследования На основании результатов исследования клеточных культур макрофагов и мышей мы ожидаем, что схема PRS окажется более эффективной и позволит сократить курс лечения по сравнению со стандартной схемой. Допустив более короткий курс лечения, можно уменьшить проблемы с приверженностью, токсичностью и развитием лекарственной устойчивости. Более того, поскольку схема не включает изониазид или рифампицин, ее можно использовать в случаях туберкулеза, устойчивого к этим препаратам.

2 метода

1. Резюме плана эксперимента Это рандомизированное контролируемое открытое пилотное клиническое исследование. Ранее нелеченные больные туберкулезом с положительным мазком (в возрасте 18–65 лет) с рентгенологическими признаками туберкулеза, бактерии которых чувствительны к препаратам первого ряда, будут случайным образом распределены в группу А (стандартный режим) и В (новый короткий курс режима PRS). В исследовании будет сравниваться показатель конверсии мокроты в конце лечения между схемами лечения и будут оцениваться объективные показатели успешности лечения и частоты нежелательных явлений.
2. Идентификация субъектов: Потенциально подходящие субъекты будут определены из числа субъектов, осмотренных или направленных в Шанхайскую легочную больницу для лечения туберкулеза. Субъекты будут проинформированы об исследовании, а тем, кто выразит интерес к участию, будет предоставлена ​​письменная форма согласия.
3. Процесс получения согласия: как подробно описано ниже, субъекты будут проинформированы о том, что участие является добровольным и что им будет оказана надлежащая помощь в связи с их состоянием независимо от того, участвуют ли они в исследовании или нет. Поскольку у субъектов активный туберкулез, они будут изолированы в шанхайской легочной больнице. Исследователь рассмотрит форму согласия с субъектом и убедитесь, что субъект понимает форму согласия и что на все вопросы субъекта были даны ответы. Поскольку своевременное начало лечения имеет важное значение, субъектам будет предоставлено до двух дней, чтобы решить, участвовать ли в исследовании или получать стандартную помощь.
4. Скрининг на соответствие требованиям. Скрининговые тесты, указанные в Таблице процедур исследования (расположенной в конце этого документа) и необходимые для оценки соответствия критериям включения/исключения, будут выполнены в течение 14 дней до включения в исследование.
5. Рандомизация: подходящие субъекты будут рандомизированы 1:1 с помощью генератора случайных чисел либо в группу A (стандартная помощь), либо в группу B (исследуемый режим PRS).

6. Исследуемое лечение: Субъектов лечат в соответствии с их отнесением к группе А или группе В, как указано ниже.

   Группа A, стандартный режим (2EHRZ/4HR): стандартный шестимесячный режим включает восемь недель ежедневного лечения изониазидом, рифампином, этамбутолом и пиразинамидом, за которыми следуют шестнадцать недель изониазида и рифампина.

   Все препараты вводят перорально, семь дней в неделю. Исследуемые препараты дозируются по весу, как показано ниже. Группа B, схема PRS (4EZ [высокая доза] Cfz Pto): схема PRS состоит из 4 месяцев ежедневного приема Cfz, Emb, Pto и высокой дозы пиразинамида, дозированных по весу в соответствии с приведенной ниже таблицей.

   Дозировка препарата как для группы А, так и для группы В представлена ​​ниже:

   ………………………………………………………………………………………………………………………… Изониазид (Н) : суточная доза (г) 0,3 (вес <50 кг); 0,3 (вес ≥ 50 кг), использование способ: 1 раз/день.

   Рифампин (R): суточная доза (г) 0,45 (масса <50 кг); 0,6 (вес ≥ 50 кг), использование метод: 1 раз/день (лекарство натощак).

   этамбутол (E): суточная доза (г) 0,75 (масса <50 кг); 1,0 (вес ≥ 50 кг), использование метод: 1～2 раза/день.

   пиразинамид (Z): суточная доза (г) 1,5 (масса <50 кг); 1,5 (вес ≥ 50 кг), использование метод: 1～3 раза/день.

   Пиразинамид (высокая доза): суточная доза (г) 1,75 (вес <50 кг); 2,0 (вес ≥ 50 кг), использование Метод: 1～2 раза/день.

   клофазимин (Cfz): суточная доза (г) 0,15 (вес <50 кг); 0,15 (вес ≥ 50 кг), использование Метод: 1～3 раза в день.

   протионамид (Pto): суточная доза (г) 0,6 (вес <50 кг); 0,6 (вес ≥ 50 кг), использование способ: 3 раза/день.

   ………………………………………………………………………………………………………………

7. Последующее наблюдение за пациентами После 6-месячного стандартного лечения или 4-месячного краткосрочного лечения по схеме PRS субъекты будут проходить долгосрочное наблюдение для оценки эффективности и обеспечения отсутствия рецидивов. Время проверки составляет 1 месяц, 3 месяца, 6 месяцев, 12 месяцев и 24 месяца.

Оценка эффективности и бактериология: микроскопия мазка мокроты, посев с использованием индикаторной пробирки для роста микобактерий (MGIT) компании Becton Dickinson Company и скошенного посева по Левенштейну-Йенсену (LJ). Тестирование MGIT будет использоваться для оценки чувствительности к лекарственным препаратам.

ii Рентгенология: Всем пациентам перед лечением проводят рентген грудной клетки и компьютерную томографию. Рентгенограмма будет пересмотрена через 8 недель лечения, в конце лечения и в течение периода наблюдения. КТ будет пересмотрена в конце лечения.

iii Бактериальная обсемененность образцов мокроты будет оцениваться в течение двух недель после начала лечения.

iv Время до положительного результата посева: Время до положительного результата посева будет определено с помощью посева MGIT в течение двух месяцев после начала лечения.

v Оценка результатов: Мы будем использовать единые стандарты Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) при оценке показателей излечения и успешности лечения, коэффициента отрицательной конверсии мокроты, частоты нежелательных явлений и соблюдения пациентом режима лечения, а также других показателей. Мы сравним эти результаты между экспериментальной группой и стандартной группой, чтобы проанализировать эффект каждого режима лечения.